中国的胃癌诊疗负担沉重。年全球胃癌新发病例数.9万，死亡病例数76.8万，其中中国胃癌新发病例47.8万(占43.9%)，胃癌死亡病例37.3万(占48.5%)。手术切除是早期胃癌主要治疗手段；但大多数患者在确诊时分期偏晚，失去手术机会，生存率极低。
胃癌具有高水平的基因组和表型变异，这种潜在的异质性被认为是基于生物标志物的临床试验频繁失败的主要原因。借助分子分型进行胃癌的诊疗，胃癌的精准治疗任重道远。
现阶段HER2表达水平、微卫星不稳定(MSI)等主要的分子标志物已经被用来指导不可切除或转移性胃癌和胃食管结合部癌症(下文简称“胃癌”)临床诊疗。
▲基于TCGA（癌症基因组图谱）数据库，胃癌分五型：EBV（PIK3CA突变；PD-L1/2过表达；EBV-CIMP；CDKN2A剪切；immunecellsignalling）、MSI（Hypermutation；Gastric-CIMP；MLH1剪切；Mitotic通路）、GS（Diffusehistology；CDH1、RHOA突变；CLDN18-ARHGAP融合；细胞黏附）、CIN（Intestinalhistology；TP53突变；RTK-RAS激活）。基于每个分型的不同特点，研发出相关的靶向治疗方案。
HER2靶向治疗
表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2)是跨膜糖蛋白，在乳腺、胃肠等多种组织中都有表达。HER2促进细胞增殖、抑制凋亡，在正常情况下处于非激活状态，当受到某些因素作用后激活，具有肿瘤转化活性，最终导致肿瘤的复发和转移。
HER2在胃癌中高表达，与胃癌的发生发展关系密切。胃癌患者中存在HER2基因扩增或过表达的比例为7%-34%。
▲HER2靶向药物工作机理示意图
曲妥珠单抗(trastuzumab，herceptin，赫赛汀)通过与HER2受体特异性结合影响生长信号的传递，下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子活性。是第一个在胃癌上探索成功的靶向药物，年曲妥珠单抗联合化疗被CFDA批准用于HER2阳性转移性胃癌的一线治疗。曲妥珠单抗联合不同化疗药物的一线治疗方案使HER2阳性胃癌的客观缓解率(objectiveresponserate，ORR)提高至60%以上，总生存期达到16~20个月。
针对HER2这一生物标志物，多项临床治疗方案已获批：
一些处在临床阶段的抗HER2的分子靶向药物也陆续公布阶段性研究成果，其中包括百济神州的Zanidatamab(泽尼达妥单抗)、康宁杰瑞的KN(抗HER2双特异性抗体)、新码生物的ARX等。
抗血管生成疗法
血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)是内皮细胞特异性的促分裂原，能够刺激血管生成。VEGF家族由五种配体(VEGF-A、-B、-C、-D和胎盘生长因子PIGF)和三种受体酪氨酸激酶(VEGF-R1、-R2和-R3)组成。其中VEGF-R2是主要的受体酪氨酸激酶。
肿瘤细胞分泌产生的VEGF可以通过依赖VEGF-R2活化的雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)刺激VEGF的分泌，从而放大促进血管生成的信号，形成自分泌的前馈环路。
临床分期越高，胃癌患者VEGF的表达水平越高；体外试验中用化学方法中断VEGF-R2或敲除VEGF-R2基因，会导致肿瘤细胞内VEGF表达水平大大降低。
▲Ramucirumab特异性结合VEGF-R2(第1部分)，阻断VEGF/VEGF-R2相互作用(第2部分)，并抑制内皮细胞中VEGF刺激的受体磷酸化(第3部分)，导致下游信号传导中断(第4部分)。
雷莫卢单抗Ramucirumab靶向VEGF-R2，能阻断VEGF-R2和VEGF-A、-C、-D的相互作用，抑制受体激活，防止新生血管形成，阻断肿瘤的血液供应，抑制肿瘤的生长和转移。年美国FDA已批准Ramucirumab(Cyramza)用于胃癌患者，目前已在全球多个国家和地区上市使用。
免疫检查点抑制剂
PD-1是表达于活化T细胞表面的受体，可调节其增殖、活化。PD-L1是参与肿瘤免疫逃逸的协同因子，当其与PD-1结合时，可以阻止T细胞活化，抑制T细胞信号转导，使肿瘤细胞逃避免疫细胞的攻击。阻断PD-1/PD-L1通路的抗体对某些肿瘤具有持久的疗效。
PD-L1在正常胃组织中几乎不表达，而在胃癌组织中表达水平明显上调，并可通过多重免疫逃逸机制促进胃癌的发生发展。大约有65%的胃癌患者的病理组织中可检测到PD-L1。
IFN-γ是调控胃癌细胞中PD-L1表达的关键因素。此外，EB病毒核抗原1(Epstein-Barrvirusnuclearantigen1，EBNA1)通过JAK2的上调和部分增强IFN-γ的分泌介导PD-L1的表达。另外IL-17、IL-27、TNF-α等也被证实参与PD-1/PD-L1表达的调控。
▲PD1和PD-L1的结合可以阻止T细胞抑制免疫反应的信号转导，而抗PD-1/PD-L1抗体可以逆转这种抑制。
针对PD-1/PD-L1的联合免疫疗法可有效延长晚期胃癌患者的生存期。PD-1的免疫检查点抑制剂主要有帕博利珠单抗(pembrolizumab)和纳武利尤单抗(nivolumab)。帕博利珠单抗可阻断PD-1与PD-L1或PD-L2的结合。年被美国FDA批准用于治疗二线及以上的复发晚期或转移性胃及胃食管癌患者。纳武利尤单抗是一种针对PD-1的人源化免疫球蛋白G4单克隆抗体，已被批准用于治疗多种癌症。
微卫星不稳定性(MSI)
微卫星(Microsatellites，MS)是一组特定的短串联基因重复序列。微卫星不稳定性(MSI)是由DNA错配修复(MMR)蛋白功能缺失引起。DNA聚合酶滑脱以及单核苷酸变体(SNVs)频率升高，进而导致微卫星重复序列的广泛多态性，这种分子特征是重要的基因标记物，为公认的胃癌的重要致癌途径之一，占所有胃癌的5.6%至33.3%。
MSI可分为三类：微卫星高度不稳定(MSI-H)、微卫星低度不稳定性(MSI-L)和微卫星稳定(MSS)。MSI-H在不同癌种中的发生率存在较大差异，其在胃癌和结直肠癌中发生率较高。
▲MSI-H在不同癌种中占比（%）
肿瘤免疫治疗，MSI检测先行。微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)是目前预测免疫治疗疗效最重要的生物标志物之一。MSI-H/dMMR实体瘤患者接受以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂(ICI)治疗获益显著。已被应用于包括胃癌在内的多种晚期实体瘤免疫治疗优势人群筛选。
其它生物标志物
除了上述已经获得FDA批准用于靶向治疗胃癌患者的生物标志物以外，目前也有多种其它生物标志物成为靶向疗法的靶点，且有些靶向药物已经在临床试验中获得积极结果。
▲基于生物标志物的靶向治疗选择算法示意
FGFR2靶向治疗：成纤维细胞生长因子受体FGFR2扩增发生在约5%的胃癌中，并常见于CIN和GS亚型，通常预后不佳。
EGFR靶向治疗：约5-10%的胃癌存在EGFR扩增或过表达，与较差的预后相关。EGFR扩增常伴随ERBB2，KRAS，NRAS，MYC和CCNE1的扩增及KRAS和GNAS的突变，这种伴随突变被认为是可能的耐药机制之一。
Claudin18.2靶向治疗：Claudin18.2在胃癌、特别是弥散性胃癌中高表达。在GS亚型中存在高比例的CLDN18-ARHGAP26/6融合。Claudin18.2表达水平可以作为用药标志物。
未来展望
肿瘤的信号通路并不是单一、简单的上下游通路，是一个相互交错且纷繁复杂的网络系统。随着对胃癌肿瘤生物学更深入的理解，以及对生物标记物与靶向治疗及耐药性之间关系的洞察，有助于实现疾病的更精准诊断。国内外诸多研究显示，免疫联合治疗转移性和局部晚期胃癌均获得了良好的疗效，且安全性可控。相信在不远的将来，精准疗法将会在胃癌晚期患者中广泛应用。
参考文献：
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