——晚期HCC免疫治疗研究汇总——
高度异质性的肝细胞癌（HCC），对于化疗不敏感，靶向药物进展也较缓慢，免疫治疗时代，加速了HCC系统治疗进程，T+A（Imbrave）和D+T（HIMALAYA）临床研究的成功，将晚期HCC系统治疗带入靶免联合及双免疫联合治疗时代。
晚期肝癌的系统治疗方法
下图汇总了目前在晚期HCC有大型III期临床研究结果公布的研究，主要看mOS和安全性两栏，D+T的HIMALAYA研究对照索拉非尼，虽然成功了，但非头对头比较其他研究，mOS为16.4m，还是低于T+A和LEAP，以及双艾组合。这也是HIMALAYA研究结果公布以后不少人惋惜的一点。那再看安全性数据，D+T的3-4级TRAEs只有25.8%，远远低于常见的靶免组合方案。LEAP的3-4级TRAEs达到了61.5%，也低于双达组合（ORIENT-32）的33%和T+A的43.5%。可以推测，D+T鉴于抗CTLA-4单抗使用过程中的毒副反应问题，采用使用一剂抗CTLA-4单抗，联合度伐利尤单抗，即T+D（STRIDE组）：Tremelimumabmg×1次剂量+度伐利尤单抗0mgQ4W，保证了安全性，相对的，就丧失了长期生存获益。
由于O+Y在晚期HCC1L的Checkmate-9DW研究尚未公布结果，而O+Y在晚期HCC2L已有研究结果（Checkmate-）披露，我们间接对比下D+T和O+Y的疗效和安全性。当然，一个是1L，一个是2L。但可以看出，Checkmate-队列A（纳武利尤单抗1mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg治疗，每3周1次，连续用药4个周期后，序贯纳武利尤单抗mg，每2周1次）的2L晚期HCC患者的mOS达到了22.8m，而上图展示的Checkmate-，纳武利尤单抗单药治疗晚期HCC1L患者的mOS才只有16.4m，足见伊匹木单抗加入以后，mOS数据提升很高。但O+Y带来的毒性问题不容忽视，Checkmate-队列A的患者，有22%的患者因为TRAEs而停止治疗，有一例患者因为5级肺炎死亡。
综上，D+T的双免组合方案已经获得FDA批准用于晚期HCC一线治疗，也期待O+Y在晚期HCC1L的研究早日公布数据。鉴于O+Y和D+T本身存在的安全性和疗效的艰难抉择，为Checkmate-9DW的结果蒙上了一层阴影。
——胆道恶性肿瘤免疫治疗研究汇总——
#IMMUCHEC研究转移性BTC度伐利尤单抗+Tremelimumab+化疗
D+T的双免组合方案在肝癌获得成功，在胆道恶性肿瘤领域也有研究布局。
Topaz-1是第一个证明PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（D）联合吉西他滨（Gem）和顺铂（Cis）相较于吉西他滨和顺铂，在晚期BTC（胆道恶性肿瘤）有效的III期临床研究。并且，该组合方案有望成为BTC患者的新的一线治疗标准。
IMMUCHEC研究的目的是评估tremelimumab（两种给药方案）与CTx+D联合使用的疗效。
IMMUCHEC研究是一项前瞻性、随机、多中心Ⅱ期“概念验证性研究（proof-of-conceptstudy）”，在德国16家中心纳入了例患者以评估曲美木单抗（T）和度伐利尤单抗（D）联合化疗疗效，纳入成人、ECOG0~1、病理确诊的转移性BTC或胆囊癌。主要研究终点是依据RECIST1.1评估的初治患者的ORR；次要终点是OS、PFS和安全性；探索性分析包括试验治疗组的综合疗效和安全性分析。
研究分为5组探索二个剂量和用法的T和D+吉西他滨单药或CisGem方案的疗效及安全性。设计的是非常复杂的，但确实符合BTC临床治疗需要和目前流行的消化道肿瘤免疫检查点抑制剂联合化疗的研究设计思路。我们简化下各个药物的用药剂量和周期，具体罗列如下：
度伐利尤单抗：0mgQ3W治疗直至进展或终止；
曲西木单抗：ArmA+B,75mgQ3W，最多4个周期;ArmD,mg单次（C1D1）；
吉西他滨：mg/m2D1+D8，Q3W;ArmA+B+D+E，最多8周期；ArmC,研究者决定治疗最大周期；
顺铂：25mg/m2D1+D8，Q3WArmB+D+E，最多8周期；ArmC,研究者决定治疗最大周期。
细化到各个组，如下:
队列A：D1.5gQ3W+4xT75mgQ3W+Gemmg/m2;
队列B：D1.5gQ3W+4xT75mgQ3W+Gemmg/m2+Cis25mg/m2;
队列C：Gem+Cis的控制治疗
队列D：D1.5g，Q3W+1次推注Tmg+Gem+Cis
队列E：D1.5gQ3W+Gem+Cis
我们重点观察下D组，剂量和用法为：Tremelimumabmg×1次剂量+度伐利尤单抗0mgQ3W+化疗；肝癌HIMALAYA研究的T+D（STRIDE组）：Tremelimumabmg×1次剂量+度伐利尤单抗0mgQ4W。
ORR、mPFS、mOS结果如下:
历史对照
结论
无论是度伐利尤单抗单药还是联合曲美木单抗和化疗对比化疗一线治疗BTC均未能提升ORR，IMMUCHEC研究未达到预定的ORR终点，足见CisGem方案做为标准的一线治疗在晚期BTC治疗中的地位还是非常稳固的；
D组相较于单纯化疗的C组，PFS也不具有优势。分别为：8.13m和8.7m；
OS方面，显示出获益趋势，D组达到了22.73m，单纯化疗组为16.93m。
CA-亚组分析结果：纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗胆管癌
研究方法
CA-研究是一项前瞻性多中心II期非随机临床研究（NCT），纳入包括胆道癌在内的晚期罕见癌症患者，研究纳入3个队列（罕见上消化道肿瘤、罕见妇科肿瘤和神经内分泌肿瘤）。入组患者接受纳武利尤单抗（3mg/kg）+伊匹木单抗治疗（1mg/kg）（Q3W）4个周期，序贯纳武利尤单抗（3mg/kg，Q2W）治疗直至疾病进展。主要终点为DCR。
研究结果
年12月至年12月期间，39例晚期BTC患者纳入CA-研究，大多数患者（n=33）在一个或多个治疗线后经历了疾病进展，并且肿瘤组织可用于生物标志物研究。
整个队列的ORR为23%（9/39），8例患者达到SD，DCR为44%。胆囊癌患者的ORR为31%(4/13)，肝内胆管癌患者的ORR为31%(5/16)，10例肝外胆管癌患者未见任何反应。
33例经治患者的ORR为27%，中位PFS：2.9个月（95%CI，2.2-4.6个月），中位OS：5.4个月（95%CI，2.7-11.9个月）。两例持续缓解患者随后接受了残留灶的手术切除，且在最后随访中无复发。
49%的患者（n=19）报告了免疫相关毒性事件，其中15%（n=6）经历了3级或4级事件。
研究结论
本次CA-试验的亚组分析是首次评估O+Y联合免疫治疗晚期胆道癌患者的疗效；
该方案与胆囊癌和肝内胆管癌患者的临床结果显著改善相关，导致持久的反应；这与化疗获得的一般短暂反应形成对比。
——胰腺导管腺癌——
虽然随着化疗药物的进展，很多肿瘤患者的生命周期的延长已经取得突破性进展，但对于转移性PDAC（胰腺导管腺癌）的患者来说，依然亟待更为有效的治疗方案。近年来发展迅速的肿瘤免疫治疗，是潜在的治疗新选择，但单药治疗效果十分有限，尤其是对MSS型CRC和PDAC，免疫联合方案正成为破局的新思路。
例如，近期开展的一项度伐利尤单抗（抗PD-L1单抗）单药或者联合Tremelimumab（抗CTLA-4单抗）在转移性PDAC患者中的有效率分别为0和3%。另外，一项使用不同于该研究团队剂量和用药顺序的放疗联合方案，有效率为5%。
放疗与免疫联合，目前已经成为临床研究的一个热点，具体的协同机制可能源自于放疗所具有的远隔效应，即局部对肿瘤部分进行放射治疗，可能会对远处转移灶产生治疗效果。O+Y联合放疗在难治性的胰腺癌领域已经有所探索。（O+Y联合放射治疗MSS型、MSI-H型结直肠癌、胰腺癌研究）
——双抗能否破局——
HCC
随着T+A，D+T，O+Y等双免疫及免疫联合抗血管生成组合方案在晚期HCC一线、二线的数据的不断刷新，使得真实世界中方案的应用与指南推荐存在一定的出入。下图展示的是可能存在的一线、二线、三线及后线的序贯方案组合。
在晚期HCC一线推荐方案中，可选的是T+A和D+T，从现有数据来看，虽然两者没有头对头比较，但数据差异性还是蛮大的，T+A组的中国亚组患者mOS数据甚至刷新到24m。再加上Treme在FDA尚未获得批准上市，也限制了D+T在真实世界中的应用。但随着HIMALAYA研究的成功，一旦D+T方案的阳性结果，获批没问题，在解决了Treme的上市问题后，真实世界中，晚期肝癌首选应该是T+A方案，存在贝伐珠单抗的治疗禁忌才有可能考虑D+T方案。
而在晚期HCC二线上，原本处于一线推荐方案的索拉菲尼、仑伐替尼在真实世界中更可能在一线免疫联合方案失败后成为首选。而原本处于2线的卡博替尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗，则将成为3线方案。
而随着免疫为基础的联合方案成为诸多癌种的标准方案，在高度异质性的HCC领域，PD-1/PD-L1+VEGF/EGFR±CTLA-4等组合方案，将逐步成为主流。
我们也看到：
年5月6日，信达生物在ClinicalTrials.gov网站上注册了一线肝癌的一期临床研究，采用PD-1抗体+CTLA-4抗体+VEGF抗体联合治疗，其中CTLA-4抗体探索2个剂量，因而设置了2个arm。
年4月20日，复宏汉霖公布，公司自主研发的PD-1抑制剂H药汉斯状(斯鲁利单抗)联合汉贝泰（贝伐珠单抗）以及联合HLX07（创新型抗EGFR单抗）一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌(HCC)的2期临床试验申请获NMPA批准。
III期HCC系统治疗研究
我们也看到，康方生物AK（PD-1/CTLA-4双抗）联合仑伐替尼，康宁杰瑞KN（PD-L1/CTLA-4双抗）联合仑伐替尼，在晚期HCC一线的探索结果。
整体而言，HCC未来的治疗方案，多靶点组合方案是其中具有前景的一种方式。
PDAC
胰腺癌领域，双抗也有不错的数据展示，在一项KN的Ⅱ期临床试验（NCT）中，截至年8月10日，53名不能切除的晚期胰腺癌患者接受了一个周期的KN联合AG方案治疗，31名受试者至少接受了一次基线后肿瘤评估。
目标有效率（ORR）为45.2%（95%CI:27.3%，64.0%），疾病控制率（DCR）为93.5%（95%CI:78.6%，99.2%），取得了良好的初步效果。基于此，中国目前正在进行一项三期关键研究（ENREACH-PDAC-01），以验证KN联合nab紫杉醇和吉西他滨作为晚期胰腺癌一线治疗的有效性和安全性（NCT）
——总结——
如果说肿瘤免疫1.0时代是如何更好的挖掘潜在的明星靶点，但基于创新药的成功率极低，资本耐性有限。在肿瘤免疫2.0时代，更加强调已经验证的成药靶点的组合和新一代抗体技术的优化设计，如何实现更好的效毒比，在PD-1单抗尚未满足的临床需求上做出差异化的布局，才是双抗的重担。
参考文献
ESMO
KleinO,KeeD,NagrialA,MarkmanB,UnderhillC,MichaelM,JackettL,LumC,BehrenA,PalmerJ,TebbuttNC,CarlinoMS,CebonJ.EvaluationofCombinationNivolumabandIpilimumabImmunotherapyinPatientsWithAdvancedBiliaryTractCancers:SubgroupAnalysisofaPhase2NonrandomizedClinicalTrial.JAMAOncol.Sep1;6(9):-.doi:10./jamaoncol...PMID:;PMCID:PMC.
