原文：DekkerE,TanisPJ,VleugelsJLA,KasiPM,WallaceMB.Colorectalcancer.Lancet.Oct19;():-.通信作者:ProfEvelienDekker,DepartmentofGastroenterologyandHepatology,AmsterdamUniversityMedicalCenters,LocationAcademicMedicalCenter,AZAmsterdam,Netherlandse.dekkeramsterdamumc.nl翻译：杨辉1；审校：梁逸超2、李绍堂31.医院结直肠外科2.中国医院结直肠外科3.温州医院结直肠外科摘要几十年前，结直肠癌还不是一种常见的疾病。目前，在世界范围内，结直肠癌已是位居第四位的致死性肿瘤，每年导致90余万人死亡。结直肠癌发病率升高的因素除了人口的老龄化和高收入国家饮食结构改变，还包括肥胖、缺少锻炼和吸烟。结直肠癌病理生理学研究进展增加了早期和进展期结直肠癌患者的治疗选择，个体化的治疗措施也不断完善。目前结直肠癌治疗措施包括内镜和手术局部切除，术前新辅助放疗降期、系统治疗、局部和转移肿瘤的扩大手术、转移灶的局部消融治疗、姑息性化疗、靶向治疗和免疫治疗。尽管新的治疗措施已经使得进展期肿瘤患者的生存时间延长一倍至3年，无转移的肿瘤患者预后仍然是最好的。只有进展期的患者才会表现出症状，为了能够提高早期发现率，减少结直肠癌导致的并发症和死亡，目前结直肠癌筛查正在世界范围内开展。流行病学在每年新诊断的肿瘤和因肿瘤导致的死亡中，结直肠癌约占10%。1在女性，结直肠癌在发病率排在第二位，在男性其发病率则位居第三位。但女性的发病率和死亡率均比男性低25%左右，在不同地区之间这个比例存在差异，在发达国家其发病率最高（图1）。目前只有在发达国家中结直肠癌发病率处于稳定或下降趋势。随着发展中国家结直肠癌发病率的不断增加，预计到年结直肠癌发病人数会增加至万到万。1-3这主要是由于世界范围内早癌筛查和结肠镜检查的开展，同时生活习惯和饮食结构可能也有一定的影响。4此外，让人比较担忧的目前50岁以下的结直肠癌患者不断增加，尤其是直肠癌和左半结肠癌的患者。5-8这可能与基因、生活方式、肥胖和环境等因素相关，其确切的原因目前仍不清楚。图1：WHO国际研究机构公布的最新的五大洲各国家年龄校正后的肿瘤发病率（A）和死亡率（B）分布图谱。年龄标准化比例是对具有标准化年龄结构的群体进行的总结性指标。在比较不同群体时进行年龄标准化是必要的，因为年龄是影响肿瘤发病和死亡风险的重要因素。虚线代表大致的边界，目前尚没有一致意见。图片由Ferlay等重新制作，并经国际肿瘤研究机构同意。危险因素在流行病学研究中，男性和老龄化与肿瘤发病率密切相关。遗传和环境因素在结直肠癌进展中均发挥作用（图2）。大约10-20%的结直肠癌患者有家族疾病史，9该比率的不同主要跟发病亲属的例数和亲属级别有关系。10基于双胞胎和家族研究发现遗传性结直肠癌的发病率大约在12%-35%。11，12尽管目前已有结直肠癌全基因组方面的研究成功筛选出了与肿瘤发生相关的敏感基因（单核苷酸多态性），但是目前导致结直肠癌具有遗传倾向的大多数因素仍不清楚，需要进一步的研究。13大约有5-7%的患者受到遗传性结直肠癌综合征的影响。14遗传性结直肠癌的诊断够为预防结直肠癌提供最好的随访策略，为结肠外肿瘤的发现提供最好的线索，为散发性结直肠癌的治疗提供最好的治疗方案，同时根据患者亲属的发病风险提供合适的随访策略，因此对患者具有十分重要的意义。此外，有长期的炎性肠病病史和有结直肠癌或腺瘤病史的患者发生结直肠癌的风险显著增加，这部分病人需要进行充分的观察。15-17图2：结直肠癌可改变的和不可改变的危险因素列表。一些危险因素（比如吸烟和食肉量过多）已经得到证实，其他一些因素（比如绝经期激素替代治疗）仅作为推荐。NASIDs=非甾体类抗炎药。遗传性结直肠癌综合征可以被分为非息肉型（Lynch综合征和家族性结直肠癌）和息肉型综合征两种。息肉型综合征患者因为其息肉数量多容易鉴别。息肉的类型可以直接作为诊断的依据。但是，Lynch综合征患者通常有息肉的情况比较少，并且其形态与散发性病变类似，容易被忽视。因此，目前对于所有年龄阶段或者年龄小于70岁的患者应该常规进行系统性的分子分析，以提高遗传性综合征的诊断率。Lynch综合征是由DNA错配修复基因功能缺失引起，主要特点是肿瘤组织中微卫星区域的延长或者缩短，即微卫星不稳定（microsatelliteinstability，MSI）。MSI可以在分子水平进行检测，此外，MSI的肿瘤在免疫组织化学染色检测中会表现出错配修复蛋白的缺失。MSI不仅存在于Lynch综合征的患者，大约15%的散发性结直肠癌患者也可以存在MSI。Lynch综合征的患者腺瘤癌变时间会明显缩短，因此建议这部分病人20-25岁期间每1-2年进行一次肠镜检查。14，18此外，Lynch综合征的病人发生子宫内膜癌和其他恶性肿瘤（如小肠、胃、卵巢、肾盂和输尿管、肝胆系统肿瘤）的风险明显增加。几种可以改变的环境因素和生活方式会增加结直肠癌患病风险，比如吸烟19，过量饮酒20，体重增加21，和红肉或加工肉摄入22。2型糖尿病患者和结直肠癌患者有一些共同的危险因素（比如肥胖和缺少运动），但是2型糖尿病患者在纠正这些因素后仍然会有高的结直肠癌患病风险。23结肠微生物学研究发现感染特殊的细菌，比如梭形杆菌和脆弱类杆菌，也会增加结直肠癌的患病风险。24-26病理学大多数的结直肠癌起源于息肉。这个过程开始的表型为异形的隐窝，逐渐演变为具有异型性的前期病变（息肉），经过大约10-15年的时间最终变为结直肠癌。目前大多数研究认为结直肠癌的细胞起源是干细胞或干细胞样细胞。27，28肿瘤干细胞的形成与基因水平和表观遗传水平突变的累积引起的抑癌基因的失活和癌基因的激活密切相关。肿瘤干细胞主要位于肠隐窝的基底部，在肿瘤的发生和发展过程中发挥重要的作用。27，28肿瘤细胞生长调控机制的研究可能为治疗药物和预防性治疗措施的研发开辟新的方向。总的来说，目前导致结直肠癌的途径总共有两种（图3）：一种是传统的腺瘤-癌途径（也被称为染色体不稳定序贯途径），该途径在所有结直肠癌的发生中约占70-90%；另一种途径是锯齿状癌变途径，此种途径约占所有结直肠癌的10-20%。这些途径代表了序贯发生的不同的基因水平和表观遗传水平的改变。32染色体不稳定表型的发生前通常会先有APC突变和RAS激活或TP53功能缺失。相反，锯齿状癌变通路通常表现为RAS和RAF突变，以CpG岛甲基化为主要特点的表观遗传学的不稳定，以及其所导致的染色体稳定和不稳定性肿瘤。新的全基因组学的研究在现有突变表型（比如多聚酶-ε或PLOE突变或错配修复缺失）的基础上发现了可引起高突变表型的新的标志物和表观亚型。图3：结直肠癌进展通路。通过持续的基因突变和染色体不稳定积累，经典的腺瘤转变为微卫星稳定的结直肠癌（A）。BRAF或KRAS基因突变是启动广基锯齿状肿瘤通路的常见原因，但是该通路的进展通常是由肿瘤抑癌基因甲基化（CpG岛甲基化表型）驱动（B）。根据病变进展过程中基因表观遗传学沉默的基因的不同，可以出现微卫星不稳定和稳定的肿瘤。错配修复基因对DNA的修复缺陷可导致微卫星不稳定，主要代表是Lynch综合征中错配修复基因的种系突变（C）。微卫星稳定和不稳定通路之间可以出现交通。但是，目前关于经典的锯齿状通路研究较少，但是目前证明其实一种不同的分子通路的证据越来越多。取自于第31条参考文献，经East等同意。FAP=家族性腺瘤性息肉病。右半结肠病变与左半结肠病变的比较右半（近端）结肠癌的分子表达特点与左半（远端）结肠癌和直肠癌存在差异（图4）。除了分子表达方面的不同，左半结肠和右半结肠在胚胎发育、生物学和解剖学方面也存在不同。左右半的区分具有十分重要的意义，尤其在转移性肿瘤中其被用来作为判断肿瘤对抗EGFR药物敏感性的预测因素。33，34图4：右半结肠与左半结肠和直肠的区别。右半结肠（盲肠、升结肠、肝曲）和左半结肠（脾曲、降结肠、乙状结肠、直乙交界）代表着来自于胚胎起源的不同。简单的说，2/3的横结肠被认为是右半结肠。这张图反应了结肠癌患者遗传背景的不同和持续的变化。*请注意：右半结肠癌患者总体预后较差并不是适用于所有分期的肿瘤，而主要是对抗EGFR和抗VEGF有反应的转移性肿瘤患者。右半结肠癌患者MSI-high的比例更高，尽管这部分病人对化疗反应差，在传统治疗中预后较差，他们现在有免疫治疗可供选择。因此这些肿瘤的预后是不断变化的。CMS=共有的分子亚型。MSI=微卫星不稳定。分子分型年，基于基因表达的特点，结直肠癌被划分为4中分子亚型，即共识分子亚型（consensusmolecularsubtypes，CMS1-4）。35每种CMS的基因和种类都是唯一的，其中CMS1是MSI免疫型，CMS2是经典型，CMS3是代谢型，CMS4是间充质型。右半结肠癌通常为MSI-免疫型和代谢型肿瘤。36目前左右半结肠和基因突变状态（RAS和RAF）是用来选择系统治疗方案的重要参考因素，CMS分型则在临床实验中用作预后标志物。诊断临床表现结直肠癌病人可以表现出多种多样的症状和体征，比如潜血或便血、大便习惯改变、贫血或腹痛。但是，结直肠癌患者通常没有明显症状，直到进展期。直肠出血在良性疾病和恶性疾病中均是一种常见的症状，在评估需要行肠镜检查的患者时需要考虑其他的危险因素。45岁及以上的人群出现新发的直肠出血时应尽快进行肠镜检查。在年轻的患者中，应当同时评估其他结直肠癌的危险因素，比如结直肠癌家族史、大便习惯改变、非计划性的体重下降、大便与血混合而不是血位于大便表面。内镜检查在结直肠癌诊断中，结肠镜是主要的方法。在进展期病变的检查中结肠镜是相对直接的方法，但是早期结直肠癌可能表现为比较微小的粘膜病变，比如表浅的侧向发育型息肉（图5）。为了提高诊断率，需要进行仔细和完整的粘膜检查和优质的肠道准备。以上因素和其他一些因素，比如内镜医生行腺瘤检查，已经被证实是结肠镜检查后发生结直肠癌（肠镜检查后结直肠癌）的危险因素，并被用来作为评估结肠镜质量的指标。38-40图5：平坦侧向发育型息肉的高清图片。（A）白光下的高清图片。（B）窄带成像图：一项能够增强粘膜表面的内镜成像技术，以帮助发现和鉴别结肠病变。黄点线表示病变的边界。影像学CT结肠成像常被用作息肉和结直肠癌诊断的补充性影像学方法（比如，在不完整的或不充分的结肠镜检查后）。但是在区域和远处分期的评估中影像学检查是最为常用的方法。在直肠癌中，局部的分期通常使用MRI，并以此作为制定治疗方案的依据。42由于新辅助治疗可以在进展期肿瘤中实现缩瘤的目的，结肠癌局部的分期变得越来越重要。CT是实现以上目的的常规方法，但是其准确性有限。43肝脏和肺脏的远处转移灶评估通常使用CT，但是在肝转移灶的评估中MRI起到越来越重要的作用。PCT-CT的使用频率在逐渐的上升，但是其在肿瘤分期和进展期患者肿瘤负荷的评估中的确切作用仍有争议。44实验室检查目前所有的指南均推荐在结直肠癌诊断时进行全血细胞计数和癌胚抗原检测。45术前癌胚抗原基础水平的升高通常提示预后差，术后癌胚抗原水平不能恢复正常通常提示肿瘤有残留。病理检查目前组织学仍然是进行病理分期和选择进一步治疗方案的基础。除了经典的TNM分期，组织学亚型和分级，淋巴管、周围神经和静脉受侵的组织学评估（包括错配修复检测和免疫评分）也得到了越来越多的重视。44，46-48全面的错配修复检测不但应用于Lynch综合征的发现，也应用于指导氟尿嘧啶为基础的辅助治疗的选择，同时也可作为转移性结直肠癌患者可能从免疫治疗获益的判断标准。48错配修复检测通常使用免疫组织化学染色的方法检测，在这些结果不确定时可通过PCR行MSI检测。RAS和RAF突变可以调控增殖、凋亡和血管生成，在结直肠癌中已经演变成为判断预后的标志物。49-51治疗内镜下治疗一些早期肿瘤仅进行局部切除是合适的。由于结直肠癌筛查项目的开展早期结直肠癌的发病率呈上升趋势。明确诊断以后，恶性息肉可进行内镜下完整切除，病理科医生可对完整切除的标本可进行高危因素（比如粘膜下浸润深度、分化程度、淋巴浸润和肿瘤出芽）、底切缘和侧切缘的诊断。进行系膜切除和淋巴结清扫的手术是有挑战的，这主要取决于肿瘤和手术的危险因素以及患者的选择倾向。根据肿瘤大小，T1期肿瘤可进行完整的内镜下粘膜切除、内镜下粘膜下切除以及内镜下全层切除（图6）。选择后两种手术方式要根据粘膜隐窝分型、息肉形态和其他内镜下结直肠病变特点对肿瘤粘膜下浸润深度进行充分的评估。52-54这些手术技术有一定的技能要求56，并且需要在有专业医生的中心进行。56医生和患者都应该认识到内镜下切除是治疗巨大息肉和T1期肿瘤的一种方法。许多研究均表明内镜下切除较手术更加安全，并且花费更低。57-60不幸的是，许多患者仍在没有评估内镜切除可能性的情况下进行了手术治疗。61，62图6：T1期结直肠癌的白光下图像（A和C）和窄带成像图像（B和D）。窄带成像技术能够帮助鉴别结肠病变的亚型（腺瘤，高度异型性息肉），也能够帮助发现息肉中怀疑存在浸润生长的区域（T1肿瘤）。手术治疗手术是以根治为目的的治疗方案的基石。结直肠癌手术的质量控制非常重要，其可以通过客观的指标进行评价。术后影像学研究已经证实手术质量可以持续优化，这也凸显了手术培训和专科医生的重要性。根据全结肠系膜切除的原则，目前通过在系膜间隙中沿胚胎发育层面进行锐性解剖使结直肠癌手术质量得到了优化。目前主要的争议在于淋巴结清扫的范围，因为当前没有证据表明扩大的清扫（D3）比局限的清扫（D2）有更好的肿瘤学效果，并且扩大的清扫会增加并发症发生率。64目前在世界范围内腹腔镜手术已经成为了结肠癌患者标准的手术方式，并且随机性研究和人群研究也已经证实了其短期效果。由于盆腔的狭窄空间和复杂解剖，直肠癌手术比结肠癌手术更复杂。全直肠系膜切除是直肠癌标准的手术方式，切除的范围主要取决于括约肌和其周围结构受累的范围。在直肠癌治疗中，传统的多孔腹腔镜手术的效果仍然存在争议。65经肛的全直肠系膜手术和机器人辅助的腹腔镜全直肠系膜切除手术可能能够改善中低位直肠的疗效，但是这些技术需要有经验的专科医生完成，其优势也需要进一步的验证。66,67结直肠癌也可以因梗阻或穿孔需要行急症手术。通过结肠造瘘或内镜下支架置入可对结肠梗阻进行减压，然后对肿瘤分期和病人状态进行进一步优化。因为支架置入可能增加抗VEGF药物肠穿孔风险，在行支架置入前应进行多学科的讨论。直肠癌放疗有多项历史性的研究已经证实相对于术后放疗行术前放疗可以降低术后局部复发风险。68术前放疗对复发风险的降低主要取决于临床分期和手术的质量。这些证据表明MRI分期中具有高危因素的肿瘤可以进行术前放疗。69放化疗是最为常用的治疗方式，一般进行25-28次放疗，总剂量为45-50gray（Gy），同时使用氟尿嘧啶作为放疗增敏剂。70绝大多数患者均可实现肿瘤缩小，至少15-20%的患者可以完全缓解。放疗和手术的时间间隔一般是8-10周，但是目前该时间间隔仍存在争议。71,72进行局部增强放疗（NCT）和放疗剂量目前仍在研究中。在欧洲，短程放疗（5×5Gy）是治疗可切除直肠癌的一种较为常见的方案。尽管曾有放疗后立即进行手术的报道，通过放疗缩瘤后间隔4-8周再行手术治疗也是一种选择，这对局部进展期的肿瘤患者或有寡转移灶的患者同样适用。73,74放化疗完全缓解的患者可以选择保直肠的治疗方案，不再进行手术切除而是选择密切的随访观察，即所谓的“观察-等待”策略。有研究对该方案的肿瘤学安全性提出了质疑，但是目前的证据表明对于有持续临床完全缓解的病人这也是一种治疗选择。75越来越多的病人选择保肛性手术，一些病人不愿参加随机对照研究。如果通过直肠指诊、内镜和MRI对患者进行密切随访，即使复发的患者也可以进行挽救性手术。但是，病人应该知晓在观察期间可能出现复发，并且放化疗可能会损害残留直肠的功能。对于早期直肠癌患者，进行放疗还是仅行全直肠系膜切除的手术治疗目前仍存在争议。这种方法可在50-60%的患者中保留直肠功能。76,77但是，对于最终还要进行根治手术的患者，放疗有过度治疗的嫌疑。78转移性肿瘤的局部治疗选择目前Ⅳ期结直肠癌患者治疗的进展主要进行是针对增多的患者群体出现了更多的局部治疗方法，这些局部治疗方法可实现对疾病的长期控制，并有可能实现彻底治愈。技术手术的不断改进已经实现了对局部转移性肿瘤的更好控制，并且并发症也在可接受范围。78尽管局部消融在控制转移性肿瘤中的效果仍缺少随机研究，目前认为这些方法是可以实施的。肝脏手术已经完成了由低危手术向大范围手术的转变。在多学科讨论中，通过系统性治疗和其他局部消融技术，肝脏转移灶的切除目前受到了越来越多的重视。79射频消融可通过经皮穿刺进行，是当前进行肝脏局部消融的主要措施。对于较大的和靠近血管结构的病变，微波消融和立体定向放疗也是很好的选择。目前肺转移灶的局部治疗争议更大，主要的治疗措施包括切除、立体定向放疗和射频消融治疗。腹膜转移一直被认为是不可切除的，但是在一部分病人中进行减瘤手术和腹腔热灌注化疗可以改善预后，80但是目前对于减瘤手术后再行腹腔热灌注化疗的意义仍然不十分清楚。系统治疗以氟嘧啶为基础的辅助治疗可以改善Ⅲ期和部分Ⅱ期（比如高危T4和低分化）患者术后的生存。几项有标志性意义的研究，包括MOSAIC研究81，已经证实联合奥沙利铂和氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）可以作为新的治疗标准。82-84联合使用奥沙利铂化疗的主要问题是会增加感觉神经病变的几率。对于Ⅱ期的患者，dMMR是良好预后的标致，这部分并不能从辅助治疗中获益。85，86直肠癌的治疗类似，但是已经行术前新辅助放化疗的患者再行辅助化疗的意义仍存在争议。87目前研究证实使用其他药物,它们在转移肿瘤的患者中有效的（伊立替康及其他生物制剂）并不能改善患者预后。88-92一直以来，6个月疗程的辅助化疗方案是标准治疗方法。但是，IDEA研究通过联合6项3期临床随机研究证实至少在低危的Ⅲ期（非T4或N2）中将化疗周期缩短至3个月并不会影响治疗效果。91转移性结直肠癌患者的系统治疗可以根据患者和疾病的特异性指标进行个体化选择。同时随着手术和联合治疗措施的不断发展，结直肠癌治疗有效的药物不断增加，患者的总体生存时间也在不断延长（图7）。判断治疗方案是根治性还是姑息性是非常关键的，这主要取决于肿瘤负荷。病人可能仅有几处转移灶或者寡转移灶，可以进行切除并获得治愈。另外，如果广泛转移的患者对系统治疗十分敏感，也可以转化成为局部治疗的对象。目前在临床中通过应用转化治疗达到缩瘤效果的治疗案例越来越多。94考虑到转移性结直肠癌治疗的复杂性和多学科联合治疗的需要性，所有转移性结直肠癌患者均应在接受三级医疗机构中专家的治疗。转移性结直肠癌患者的治疗通常以化疗为基础，同时结合生物治疗。氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康是化疗的基石性药物，可以组合成多种两药或三药联合的方案（图7）。除了常规化疗，可以根据肿瘤特性和病人特点选择生物治疗（抗VEGF或抗EGFR）。转移性结直肠癌患者可以根据病情选择多种治疗方案（图7A,B）图7：转移性结直肠癌患者的用药分类。转移性结直肠癌患者可用药物的分类（A），经常联合使用（两药或三药化疗联合生物治疗）。根据病人因素和肿瘤因素（左右半、突变或者错配修复状态-比如对于微卫星不稳定的患者可使用免疫治疗）转移性结直肠癌患者通常使用多种治疗方案序贯治疗（B）。生物制剂、挽救性治疗、免疫治疗和未来的方向贝伐单抗是一种靶向血管生成的抗VEGF的单克隆抗体，是第一种被证实可以治疗转移性结直肠癌的生物制剂，并且所有结直肠癌患者均可获益。95进一步的研究表明联合贝伐单抗和其他化疗方案可以延长患者无进展生存时间，但是对患者总生存可能没有明显作用。96，97其他被批准的可以应用于转移性结直肠癌患者的抗VEGF制剂包括阿柏西普和雷莫芦单抗。98,99由于右半结肠癌同左半结肠癌胚胎起源不同，在一线治疗中，右半结肠癌患者并不能从抗EGFR治疗中获益（图4），34并且这种差异具有显著的统计学差异。（西妥昔单抗治疗患者：右半结肠16.4个月vs左半结肠37.5个月；风险比=1.97；95%CI=1.56-2.48个月）。34多个随机性研究结果的聚类分析也证实了这种差异。除了左右半结肠的不同，结直肠癌患者在使用抗EGFR治疗前需要进行RAS和RAF（KRAS,NRAS和BRAF）突变检测。-目前，在RAS和RAF野生型的转移性结直肠癌患者中，使用抗EGFR药物（西妥昔单抗或帕尼单抗）或抗VEGF药物（贝伐单抗）都是可以的。,关于生物制剂的使用顺序仍存在争议。在临床实践中，药物的敏感性对患者来说是一个十分关键的变量（转化治疗），抗EGFR药物可以应用于RAS和RAF野生型的左半结肠肿瘤中。BRAF-VE突变的结直肠癌患者预后要差2-3倍，这部分病人的鉴别是十分重要的。85这种肿瘤恶性程度高，对系统治疗反应差。推荐一线使用三药化疗联合贝伐单抗治疗。现在已有多个随机临床实验证实联合治疗（BRAF抑制剂和抗EGFR抗体联合化疗或MEK抑制剂）可以改善患者预后，并且现在该方案已经被纳入多种共识指南中。-瑞戈非尼（一种酪氨酸激酶抑制剂）,和TAS-（曲氟尿苷和胸苷磷酸化酶抑制剂复合制剂，一种口服抗代谢药物）是最新的药物，可应用于对上述系统治疗反应欠佳的转移性结直肠癌患者。在dMMR或高MSI（MSI-H）的肿瘤（约占4-5%）中使用纳武单抗或派姆单抗进行免疫治疗阻断PD-1已经得到批准。48,,联合免疫治疗（纳武单抗或派姆单抗）也得到了美国食品和药品监督管理部门的批准。这些免疫检查点抑制剂是以前没有的，效果是持久的，并且可实现肿瘤治愈。但是，这种治疗方式在错配修复稳定的结直肠癌患者中是不起作用的，这部分病人是结直肠癌患者的主体。目前的临床研究正在寻找通过添加新的药物使得免疫治疗效果进一步改善的方案。但是，一项联合MEK抑制剂和PD-L1抑制剂的研究没有发现该项方案比单独使用瑞戈非尼有生存获益。免疫治疗在无转移的dMMR结直肠癌中的作用目前正在从一线治疗、辅助治疗和新辅助治疗多个层面进行研究。-对于直肠癌的治疗，目前的研究正在探索将辅助治疗完全转变为新辅助治疗（完全新辅助治疗）。在对系统治疗反应好的患者中选择性去放疗也是当前正在研究的问题。目前对于肿瘤突变的理解正在逐渐加深。例如，非VEBRAF突变的结直肠癌患者可能比之前报道的患者有更好的预后。另一个有判断预后价值的治疗靶点是HER2/Neu，这已经得到了很多研究的
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