BD能力是判断一家创新药企有没有前景的重要尺度之一，毫无疑问Taletrectinib的引进，信达再次证明了自己有成为Big-Pharma的潜质。
1.事件回顾
2.ROS1靶点竞争格局
3.Taletrectinib针对ROS1阳性NSCLC临床结果
4.NTRK靶点竞争格局
5.如何看待这次交易？
6.结语
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事件回顾
首先让我们回顾一下整个事件：年6月1日葆元医药和信达生物宣布，双方达成协议，葆元医药授权信达生物作为独家合作伙伴在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门及台湾地区）共同开发和商业化葆元医药的主要候选药物——下一代靶向ROS1和NTRK的酪氨酸激酶抑制剂Taletrectinib。根据协议，葆元医药将获得总额可达1.89亿美元的先期付款及开发费用资助和潜在里程碑付款，以及基于Taletrectinib在大中华区年度净销售额的特许权使用费。
信达引进的Taletrectinib(DSb/AB-)是一款开发中的新型、有效、高度选择性的下一代靶向ROS1和泛NTRK的双靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可穿越血脑屏障，对未经TKI治疗，和经TKI治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者有效。Taletrectinib的化学结构如下：
图1Taletrectinib化学结构（ChemSrc，丰硕创投整理）
它对ROS1、NTRK1、NTRK2和NTRK3酶的IC50分别为0.nmol/L、0.nmol/L、2.28nmol/L和0.nmol/L。这款药最初由第一三共开发，葆元医药于年12月获得了该药的全球独家开发、生产和商业化权益。年7月，葆元医药将Taletrectinib在韩国的临床开发和商业化权益授权给了韩国NewGLabPharma，获得万美元的里程碑付款和两位数的特许权使用费。
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ROS1靶点竞争格局
年ROS1基因在胶质母细胞瘤的细胞株中被发现，并于年首次在非小细胞肺癌（NSCLC）患者的样本中发现ROS1融合。在NSCLC中ROS1基因主要与CD74、SLC34A发生融合，并持续激活ROS1酪氨酸激酶区及下游JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS/MAPK等信号通路，进而引起肿瘤的发生。ROS1基因的重排是NSCLC的致癌驱动因素之一，发生于2%-3%的晚期NSCLC患者。
目前在大中华地区针对ROS1阳性的NSCLC患者可选择的治疗药物非常有限，获批上市的仅有辉瑞的克唑替尼一种。接受这种药物治疗的患者起初会有缓解，但ROS1阳性的NSCLC患者，在接受一段时间的克唑替尼治疗后，约80%的患者会继发GR耐药突变。目前全球尚无针对GR等耐药突变的药物获批，尚未确立克唑替尼耐药ROS1阳性NSCLC的标准治疗。其次，许多患者会进展为脑转移瘤或既往颅内疾病进展，克唑替尼不能很好地穿透BBB保护层，限制了其疗效。基于此，ROS1阳性NSCLC患者的治疗仍有较大的未满足需求，加之肺癌作为中国第一大发病率和死亡率癌种，因而获得了诸多中国本土药企的开发热情。
图2ROS1阳性NSCLC药物开发情况（资料来源：ClinicalTrials，CDE，丰硕创投整理）
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Taletrectinib针对ROS1阳性NSCLC临床结果
临床前研究结果显示：Taletrectinib对于ROS1GR和LM突变敏感，而且同时具有较好的入脑性，具有治疗克唑替尼耐药患者的潜力。Taletrectinib分别在美国（U，NCT）和日本（J，NCT）开展了1期临床试验，对这2项研究进行合并分析。在总共61例患者中有22例ROS1阳性NSCLC患者，对他们的中位随访时间14.9个月（95%CI:4.1–33.8），在22例ROS1阳性NSCLC患者中，有18例可对其进行RECIST评估，数据截止日期为年8月19日。临床结果显示：
*未经ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗过的患者（N=9）ORR为66.7%（95%CI：35.4-87.9），DCR为%（95%CI：70.1-）。
*在曾接受过一项ROS1TKI治疗的患者（N=6）ORR为33.3%（95%CI：9.7-70.0），DCR为88.3%（95%CI：44.36-97.0）。
*在曾接受过两项ROS1TKI治疗的患者的（N=3）ORR为33.3%（95%CI：6.1-79.2），DCR为66.7%（95%CI：20.8-93.9）。mPFS的结果显示如下：
*在未经ROS1TKI治疗过的患者（N=11）的mPFS为29.1个月（95%CI：2.6-Notreached）。
*在曾接受过一项ROS1-TKI治疗的患者（N=8）的mPFS为14.2个月（95%CI：1.5-Notreached）。
*在曾接受过两项ROS1TKI治疗的患者（N=3）的mPFS为4.1个月（95%CI：0.5-7.6）。
患者对Taletrectinib最常见的副作用肝酶（≥3级的不良事件）耐受性良好。
这些数据表明：Taletrectinib在是否接受过克唑替尼治疗的患者中均表现出有意义的临床活性，而且安全性良好，为Taletrectinib下一步开发积累了信心。
在目前还在进行中的年ASCO会议上，葆元医药公布了Taletrectinib用于ROS1融合非小细胞肺癌患者的多中心2期（NCT）注册临床试验（TRUST）的数据。截止到年4月8日，共有15例未经过克唑替尼治疗和5例接受过克唑替尼治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者进入TRUST试验组开展治疗，均接受过至少2次肿瘤评估（研究者评估），结果如下：
*在未经过克唑替尼治疗的患者中（n=15），ORR为93%（14/15），DCR为93%（14/15）。
*在曾接受过克唑替尼治疗的患者(n=5)中，ORR为60%（3/5），DCR为%（5/5）。5例患者中，3例患者ROS1GR耐药突变阳性，且都有肿瘤缩小的表现。
*Taletrectinib安全性可控，主要表现为胃肠道不良事件和可逆的天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高。
此次披露的II期临床数据展现了Taletrectinib在ROS1融合阳性NSCLC患者中具有优秀的抗肿瘤活性，不仅针对未经过克唑替尼治疗的患者超过克唑替尼（93%VS72%），而且在曾接受过克唑替尼治疗的患者以及对ROS1GR耐药突变都有患者患者获益表现，表明Taletrectinib具备成为me-better创新药的潜力，随着临床试验的继续推进它的临床价值将得到进一步的验证。
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NTRK靶点竞争格局
NTRK即神经营养因子受体酪氨酸激酶（NeuroTrophinReceptorKinase），分为高度同源性的TRK-A、TRK-B、TRK-C三个亚型，TRK激酶与细胞增殖、分化、代谢、凋亡等密切相关。NTRK基因融合是多种实体瘤的致癌驱动因素，可以发生在身体的任何部位，但总体发生率较低，在多种晚期实体瘤中仅有0.5%的发生率，在非小细胞肺癌和结直肠癌中有1%-3%的患者发生NTRK基因融合。
作为继PD-L1（1）之后大热的不限癌种的肿瘤治疗靶点，被NCCN指南推荐为多种实体瘤的检测基因。第一代的TRK抑制剂拉罗替尼（Larotrectinib）和恩曲替尼（Entrectinib）虽然表现出了较高的缓解率和持久的应答，但其共同特点是对NTRK二次突变不敏感，虽然NTRK在NSCLC患者中的总体阳性率不高，但是肺癌作为全球范围内发病率第二，死亡率第一的恶性肿瘤，其总体患者数量仍然非常可观，因而针对NTRK二次突变导致的恩曲替尼或拉罗替尼耐药性的二代TKI抑制剂的开发仍然获得了各大药厂的热情。
图3NTRK融合阳性实体瘤药物开发情况（资料来源：ClinicalTrials，CDE，丰硕创投整理）
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如何看待这次交易？
首先我们来算一笔账：年中国肺癌预计新增92.4万例，其中78.5万例为非小细胞肺癌（约占85%），根据弗若斯特沙利文的报告，年，中国非小细胞肺癌靶向药物市场规模预计为.1亿元，年-年CAGR为30.17%，年将达.5亿元。中国非小细胞肺癌靶向药物市场分为生物药和小分子靶向药物，小分子靶向药物占据总市场份额的60%以上，据此估算年中国ROS1阳性NSCLC小分子靶向药市场规模约3.2-4.8亿元，NTRK融合阳性NSCLC小分子靶向药市场规模约1.6-4.8亿元，二者合计达4.8-9.6亿元（不含NTRK融合阳性的其他实体瘤，考率到NTRK融合总体发生率低，肺癌最具有代表性）。信达预付款及里程碑付款达12亿元（1.89亿美元），这还不算销售提成，而且是与葆元医药共同开发及商业化Taletrectinib在大中华区的权益，这样看来貌似信达这桩买卖不划算，果真如此吗？
根据信达年的年报，纳入医保的PD-1信迪利单抗实现销售收入22.9亿元，贡献了近六成的营收，此外还开展了数十项或与其联用或单独使用的临床试验。其中NSCLC进展最快，已有两项联合化疗一线治疗方案提交NDA申请，预计将于年获批上市，肝癌（联用贝伐珠单抗类似物IBI-）已完成III期临床试验预计近期申报NDA，胃癌（联用化疗）及食管癌（联用化疗）的临床进展，也已经推进到了III期阶段。作为信达的现金牛和杀手锏，信达可能利用信迪利单抗与Taletrectinib联用继续拓展其适应症。此外，信达的管线丰富，涵盖单抗、双抗、融合蛋白、CAR-T、小分子药，遍布肿瘤、代谢、自身免疫多个病种，而NTRK本身就是多癌种治疗靶点，Taletrectinib的引入进一步增强了信达在中国的高发癌种如NSCLC领域的布局，后续运作空间巨大。
此外，我们可以看看同样半路杀进ROS1/NTRK双靶点抑制剂赛道的再鼎的情况。年7月再鼎以1.76亿美元的价格获得了TurningPoint公司的ROS1/NTRK双靶点抑制剂Repotrectinb在大中华区的独家开发及商业化权益，当时这款产品仅有1期临床数据（Repotrectinb的ORR大于Taletrectinib，表明服用Repotrectinb的患者肿瘤缩小的比例大于Taletrectinib，但Taletrectinib的mPFS却大于Repotrectinb，表明服用Taletrectinib存活更长时间的比例大于Repotrectinb）。
图4Repotrectinb和Taletrectinib对于未经ROS1TKI治疗过的NSCLC患者的I期临床数据比较（公司
