对于高危直肠癌术后患者，术后放化疗对于延长无病生存期（DFS）、降低远处转移风险至关重要。对于既往没有暴露过靶向药物的晚期肠癌患者，后线呋喹替尼的使用是否可以为患者带来生存获益？本次分享一例直肠癌术后肺转移患者，在对多种化疗药物耐药后更换呋喹替尼，无进展生存期（PFS）达到16个月。
王鸿彪副主任医师，肿瘤科副主任汕头大医院
广东省抗癌协会化疗专业委员会青年委员会副主任委员广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会常务委员广东省抗癌协会化疗专业委员会委员广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会常务委员广东省医师协会肿瘤内科医师分会常务委员广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会常务委员中国南方肿瘤临床研究协会青年委员会常务委员专业特长：肿瘤内科规范化治疗
病例介绍
基本信息
患者女性，65岁，年4月主因“中段直肠腺癌ⅡA期（pT3N0M0，G2）术后1月余”就诊我科。既往颈椎病史。
前期治疗
年2月因大便习惯改变就诊于外院，查CT示直肠乙状结肠远端管壁增厚密实。肠镜活检提示：直肠腺癌。年3月2日行直肠癌Dixon根治术，术中可见肿瘤位于直肠，距肛门口约6cm。术后病理结果示：直肠腺癌，G2，浸润外膜层，淋巴管及血管无浸润，肠系膜淋巴结未见癌转移（0/6），双切缘未见癌。
术后辅助化放疗
患者本次入院查体：左胸廓见三处疤痕，长约2~4cm，愈合佳，无其他明显阳性体征。入院诊断：中段直肠腺癌ⅡA期（pT3N0M0，G2）术后。
于年4月8日至9月5日在我院行XELOX方案化疗6周期，具体用药方案为：奥沙利铂mgd1+卡培他滨3gd1~14，Q21d。5周期后（年9月2日）复查CT未见明显异常（图1）。6周期化疗后，患者拒绝继续化疗及局部放疗。
图1.胸部CT（年9月2日）示术后辅助治疗后病情稳定
复查发现肺转移更换化疗方案
年4月13日（术后化疗后20月）患者因“咳嗽10多天”于门诊复查CT提示：左下肺结节，2.0cm×1.4cm（肺窗），结合病史，考虑转移瘤可能（图2）。
年5月9日全麻下行胸腔镜下左下肺结节楔形切除术。术中快速冰冻病理：左下肺腺癌，倾向肠癌转移。术后病理回报：（左下）肺转移性肠腺癌。免疫组化：CK20（+）、CDX-2（++）、VILLIN（+）、TTF1（-）、CK7（-）。
年6月21日查CT提示：左肺转移癌术后改变，余未见明显异常（图3）。于年6月21日至年11月17日给予FOLFIRI方案化疗8周期，具体用药方案为：伊立替康mgd1＋亚叶酸钙0.6gd1＋氟尿嘧啶0.6gd1，4gciv46h；Q2w。8周期后年12月13日复查CT提示左肺转移癌术后改变，余未见明显异常（图3），疗效评价：SD。后患者因血液和非血液毒性明显，特别是非血液毒性症状严重，年12月14日~年2月14日调整化疗方案为卡培他滨（1.5gbidd1~14Q3W）化疗3周期。
图2.胸部CT（年4月13日）显示左下肺结节
图3.胸部CT（年6月21日及年12月13日）显示左下肺术后改变
左肺孤发转移——局部处理
年5月17日复查胸腹部增强CT示：左下肺胸主动脉旁肿块约1.9cm×2.3cm，未排除术后复发转移，余未见异常。定期随访。年8月17日再次复查胸腹部CT示左下肺肿块约2.5cm×3.0cm，较前增大，考虑术后复发转移（图4）。于年8月31日至年9月6日行左下肺部病灶放射治疗：TRUEBEAM，rapidarcs，4arcs，PTV8Gy/5f。年10月18日复查CT示左下肺胸主动脉旁肿块2.5cm×3.1cm，基本同前（年8月17日），余未见转移复发。年12月6日复查CT显示左下肺胸主动脉旁肿块2.0cm×2.3cm，较前缩小好转（年10月18日），余未见转移复发。放疗后3月，疗效评价：SD（3.1cm缩小至2.3cm，缩小25.8%）（图5）。
图4.胸部CT显示左下肺病灶增大
图5.胸部CT显示放射治疗前后左下肺病灶变化
局部放疗后5月肺转移复发——更换呋喹替尼
年1月30日（复发性左肺转移癌放疗后5月）复查胸上腹部盆腔增强CT，显示左下肺转移癌术后，左下肺胸主动脉旁一肿块，大小约2.6cm×3.0cm，较前（年12月6日）增大，邻近左侧胸膜增厚、粘连；左侧胸腔少量积液。疗效评价：疾病进展（PD；2.3cm增至3.0cm，增大30.4%）。基因检测及肿瘤标志物：肠癌基因检测结果显示K-ras突变型，N-ras、BRAF、HER-2等基因未发现突变。MSI：MSS型。CA：U/ml；CEA:18.56ng/ml。结合肿瘤标志物明显升高及复查CT提示左下肺转移灶较前增大，考虑肿瘤进展（增大30.4%）；患者K-ras突变型，建议呋喹替尼抗血管治疗。
于年1月30日~年5月20日行呋喹替尼治疗14周期，期间根据不良反应逐渐调整剂量。起始剂量5mg/dd1~21，每28天1个周期，治疗期间根据不良反应逐渐调整剂量。治疗初期，肿瘤标志物下降明显，随后出现波动。每2月复查CT均提示左下肺病灶同前（2.6cm×3.0cm）。总体疗效：SD（图6）。年6月患者转至外院治疗。
图6.胸CT显示呋喹替尼治疗前后左下肺肿块变化
庄莉教授硕士研究医院综合科主任云南省姑息医学研究中心负责人云南省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会主任委员中国抗癌协会肿瘤热疗专委会云南分会主委中国教育协会消化道肿瘤专委会常委中国抗癌协会心理专业委员会委员中国抗癌协会支持专业委员会骨髓保护学组副组长中国医促会肿瘤姑息治疗与人文关怀委员会委员中国肺癌防治联盟云南省分盟委员云南省肺癌防治协会分子靶向专委会常委云南省抗癌协会肿瘤精准治疗专委会常委云南省肺癌防治联盟委员中国肺癌防治联盟云南省分盟委员云南省医师协会呼吸专业委员会常委云南省抗癌协会肿瘤康复会常委云南省抗癌协会肺癌专业委员会委员
专家点评
这是一例直肠癌手术治疗患者，术后病理显示肿瘤已经侵及外膜层，为复发转移埋下隐患。患者术后进行了术后化疗，但没有完成术后放疗。直肠癌术后局部放疗对于延长DFS具有重要意义。术后2年余患者出现孤发肺转移，目前针对寡转移，可以“局部问题局部解决”，患者虽切除转移病灶，但此时疾病分期已为Ⅳ期。此时更换FOLFIRI化疗方案，由于当时身体已无肿瘤残留病灶，因此没有联合靶向药物。半年后左肺病灶再现，可能与手术为楔型切除而非根治性切除有关，而其他部位没有复发转移迹象，因此采用局部放疗。放疗在一定程度上控制了病情，但放疗后5个月，病灶再次增大并且肿瘤标志物明显升高。对于已经接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊利替康治疗的晚期肠癌患者，根据FRESCO研究[1]CSCO指南Ⅰ级推荐呋喹替尼治疗[2]。
FRESCO是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验，是迄今为止中国最大规模的针对晚期结直肠癌的关键性临床研究，国内28家研究中心参与，研究目的是为了验证呋喹替尼在二线及以上标准化疗失败后的转移性结直肠癌患者中的疗效及安全性。研究纳入例二线及以上标准化疗失败的转移性结直肠癌患者，按2∶1随机分为呋喹替尼治疗组及安慰剂组。主要终点是总生存期（OS），次要终点是PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、安全性等。结果显示FRESCO研究达到了所有预设的研究终点。治疗组的中位OS为9.3个月，相较对照组中位OS6.6个月，延长了2.7个月，降低死亡风险35%，具有显著统计学意义。中位PFS呋喹替尼治疗组为3.71月，较对照组1.84月延长了1.87个月，疾病进展风险降低了74%。亚组分析显示无论患者既往是否接受过靶向治疗，呋喹替尼均带来OS获益，死亡风险均下降37%。FRESCO研究意味着对于结直肠癌三线治疗的患者，呋喹替尼治疗能显著降低疾病进展风险和死亡风险，使患者重拾治疗信心，延长生存时间。
本例患者经过多种化疗药物暴露疾病再次进展后及时更换呋喹替尼治疗，后线治疗PFS达到16个月，延缓了疾病进展，获得了生存获益。此外，对于出现的血压升高、乏力等不良反应，通过剂量下调得到了很好的控制，并且减量治疗后依然表现出疗效。
参考文献［1］LiJ,QinS,XuR,etal.Effectoffruquintinibvsplaceboonoverallsurvivalinpatientswithpreviouslytreatedmetastaticcolorectalcancer:theFRESCOrandomizedclinicaltrial[J].JAMA,;(24):–.
［2］中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南,版.
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