免疫系统在控制癌症方面发挥着关键作用。许多专家认为，其实癌症一直试图在我们体内萌芽，只是被免疫系统压制了，这一过程被称为免疫监视。当肿瘤通过学习如何利用免疫调节机制而得以躲开人体内的免疫监视时，癌症便出现了。长期以来，专家们不断尝试开发预防性与治疗性疫苗来消灭癌症。治疗性疫苗旨在将肿瘤细胞与正常细胞区分开来，以激起人体内针对肿瘤细胞的免疫反应。年5月23日，阿姆斯特丹癌症中心的一个研究小组在《自然》杂志上发表了一篇针对癌症免疫治疗的论文，他们发现波形蛋白不仅能够躲开免疫监视还会促进肿瘤血管的生长，并提出了一种靶向波形蛋白的新型癌症疗法。
胞外波形蛋白，喂养肿瘤的凶手
波形蛋白（Vimentin）是一种中间丝蛋白质，与微管及肌动蛋白微细丝一起组成细胞骨架。波形蛋白的表达和分布位置的改变，可影响细胞完整性、细胞信号转导、细胞的生长、迁移、凋亡和基因表达等，从而引发一些疾病。早在年，阿姆斯特丹自由大学医学中心的实验肿瘤学和血管生成实验室教授阿尔扬·格里芬（ArjanGriffioen）和他的团队就发现波形蛋白存在于滋养肿瘤的血液中，并在肿瘤血管中过度表达。波形蛋白对肿瘤血管到底有着什么样的影响？这个问题从此成了格里芬及其团队15年来的探索动力。
显微镜下的波形蛋白（图源百度百科）年，答案终于找到。格里芬教授领导的研究小组发现肿瘤内皮细胞（ECs）将波形蛋白外部化，促进了肿瘤中新血管的形成（这些新的血管会“喂养”肿瘤）；此外，波形蛋白还屏蔽了血管与白细胞的相互作用，从而躲过了免疫监视，逃避了免疫反应，助长了肿瘤的生长与扩散。
研究发现，肿瘤内皮细胞过度表达并分泌波形蛋白，后者是肿瘤血管的标志物，这颠覆了以往“波形蛋白不易从结直肠肿瘤细胞系中分泌出来”的结论。研究小组发现波形蛋白的基因表达与粘着斑(将细胞与胞外环境联系起来的接触点)和细胞外基质（ECM）的周转密切相关，并与肿瘤内皮细胞的激活状态也有因果关系（用血管生成生长因子刺激肿瘤内皮细胞会增加波形蛋白的分泌）。研究还发现胞内波形蛋白存在于所有细胞中，只是在不同细胞中表达量有所不同，而胞外波形蛋白只在肿瘤内皮细胞的分泌组中检测到；结直肠癌细胞和正常结肠细胞的胞内波形蛋白水平无差异，但前者还存在胞外波形蛋白。这些都证实了胞外波形蛋白在恶性肿瘤中的重要作用。
研究小组观察到肿瘤内皮细胞通过III型非常规分泌机制分泌波形蛋白。用血管生成生长因子刺激肿瘤内皮细胞会增加波形蛋白的分泌；用抗血管生成剂，则会减少其分泌；而阻断经典分泌机制不会抑制波形蛋白的分泌，甚至会刺激其分泌。
研究发现了胞外波形蛋白的两大重要作用。首先，它可增强血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)之间的信号传导，并在功能上模拟血管内皮生长因子，促进血管生成。其次，它可以屏蔽白细胞与血管内皮细胞的相互作用，抑制血管的免疫功能。
肿瘤内皮细胞受到波形蛋白影响后，细胞间出现缝隙（图源参考文献[1]）
靶向胞外波形蛋白具有“一举两得”的效应
既然胞外波形蛋白只在肿瘤血管中表达，并在肿瘤的生长中具有关键作用，那么以它为靶点的疗法能否有效抑制肿瘤的生长？
为了找到答案，格里芬教授领导的团队开发了几种靶向胞外波形蛋白的抗体免疫疗法，无论是被动免疫疗法（单克隆抗体）还是主动免疫疗法（疫苗接种）都具有“一举两得”的效果---既可特异性且安全地抑制肿瘤血管与肿瘤的生长，又可唤醒免疫监视、减轻免疫抑制。
随后，小组开始进入靶向波形蛋白的疫苗接种试验阶段。在接种靶向疫苗后，所有小鼠都产生了足够的抗波形蛋白抗体反应，且未显示不良反应。对切除的肿瘤的进一步分析显示，与对照组相比，注射波形蛋白疫苗组的血管密度降低，而浸润的免疫细胞，特别是巨噬细胞的数量增加了，这证实了靶向波形蛋白的疫苗能有效抑制血管生成和激活抗肿瘤免疫。
为了进一步确定疫苗安全性，在40周的时间里，实验人员每4周测定一次实验小鼠的抗体水平，当抗体水平在连续两个时间点下降时，小鼠就会被重新接种。观察显示，接种疫苗的小鼠对重新接种反应良好，抗体水平增加，而体重变化和伤口愈合情况与对照组没有差异。数据表明，靶向胞外波形蛋白的主动抗体免疫疗法（疫苗接种）是安全有效的。
为了证明胞外波形蛋白疫苗的治疗潜力，研究小组还对患有膀胱自发性过渡细胞癌（TCC）的狗进行了疗效研究。TCC对于家犬来说具有很强的侵袭性，化疗与放疗基本无用。据报道，历史上患有该癌症的家犬50%的生存期在到天之间。
试验中，10只狗进行了疫苗接种，并继而接受美洛昔康治疗（一种抗炎药）。经过3-4次、间隔2周的疫苗接种后，所有的狗都产生了足够的抗波形蛋白抗体水平，且都对治疗产生了临床反应，其中7/10的狗病情稳定，3/10的狗病情完全或部分缓解。
这10只狗中，其中一只在注射疫苗前有复发性TCC小肿瘤（约mm3）。第一次疫苗接种两周后，肿瘤开始消退，三次疫苗接种后，肿瘤完全消除。复发后重新接种，肿瘤生长再次停滞并随后消退。另一只狗在第一次疫苗接种后，肿瘤组织内出现多个坏死区域，切除肿瘤后伤口正常愈合，手术后天以上肿瘤才重新生长。
除轻微的注射部位反应和接种后短暂的轻度发烧（2天）外，10只狗并没有重大的不良反应。对于患有原发性疾病的狗来说，这项临床试验研究中狗的平均存活率增加了一倍，这证明了波形蛋白疫苗可安全、有效地应用于大型哺乳动物的临床治疗，并有助于开发出适用于人类癌症患者的疫苗。
许多针对癌症的免疫疗法正在临床开发和应用中，例如免疫检查点抑制剂和CART细胞疗法，而格里芬教授指出靶向肿瘤中促癌蛋白质的疫苗接种具有的优点：“疫苗接种引起的多克隆反应可能比单克隆抗体治疗更有效、更持久。”
格里芬教授和他的团队的研究十分重要且具有颠覆性。首先，尽管肿瘤血管中的波形蛋白过度表达是众所周知的，但以往都归因于肿瘤细胞中波形蛋白的细胞内功能，而该研究小组通过实验表明，肿瘤血管的胞外波形蛋白才是有效靶点。其次，迄今尚无肿瘤内皮细胞主动分泌波形蛋白的报道，而该研究小组的实验证明，肿瘤内皮细胞可以分泌胞外波形蛋白，且胞外波形蛋白与血管内皮生长因子的功能类似，在肿瘤血管生成、免疫浸润和免疫抑制中起关键作用。最后，该小组通过多次实验证明了针对胞外波形蛋白的靶向策略可以抑制肿瘤血管生成，唤醒免疫监视，减轻或解除免疫抑制，是个十分具有潜力的癌症治疗途径。
参考文献：
[1]
