曾经有一次可以成为Big-Pharma的机会摆在面前，没有珍惜，等到失去的时候才追悔莫及，但还有第二次机会的时候你打算怎么办？
1.ADC市场宏观概览
2.最新一代定点偶联ADC
3.国内ADC药企的分化
4.国内ADC药企路在何方？
5.结语
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ADC市场宏观概览
自年以来ADC药物迎来了批准的爆发期，全球先后有7个药物（Polivy、Padcev、Enhertu、Blenrep、Trodelvy、Akalux、爱地希）获批上市，较过去20年增加了1倍，累积达到了12个。进入中国市场的ADC药物目前只有罗氏的Kadcyla（注射用恩美曲妥珠单抗）、Seagen/武田的Adcetris（维布妥昔单抗）以及刚刚获批上市的荣昌生物的爱地希（注射用纬迪西妥单抗，RC48）。兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性的ADC药物成为近几年生物医药领域炙手可热的赛道，全球披露在研的ADC项目达多个。据NatureReviewsDrugDiscovery的报道：到年，全球ADC药物市场规模将达亿美元。各大药企纷纷砸下重金布局ADC药物，过去一年ADC领域达成的交易超过亿美元，年吉利德更是以亿美元的高价收购ADC公司Immunomedics，创下当年最高交易纪录。
从中国市场来看，据弗若斯特沙利文的测算：仅以乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌三种适应症的HER2靶点ADC药物的市场规模年就有望达到32.81亿元，年有望达到38.28亿元。面对全球创新浪潮冲击和巨大市场前景，国内ADC药物的研发热情空前高涨，截至年3月，国内药企已经累计申报30款ADC新药和1款免疫毒素，ADC一时间风头正盛，势头不输当年的PD-（L）1，俨然已经成为兵家必争之地。
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最新一代定点偶联ADC
ADC药物发展至今共经历了三代技术变革，在payload、抗体修饰以及偶联技术方面均有所突破，而最新的第三代ADC朝安全性、稳定性方向发展，最为突出的特点就是实现了定点偶联。
图1ADC药物发展历程（公开资料，丰硕创投整理）
非定点偶联法是早期ADC研究中使用的方法，是在不对抗体进行改造或修饰的情况下，利用单抗表面的赖氨酸残基（一个Ig中超过80个）的烷基化（GemtuzumabOzogamicin）或酰化（T-DM1）作用或通过还原二硫键（一个Ig中有16个）释放半胱氨酸残基（BrentuximabVedotin）后与连接子相连，由于这些偶联过程是随机进行的，偶联的payload个数和偶联位置都不能确定，最终产生的是不同DAR的ADC混合物，即单个单抗分子携带的载药数量不均一（T-DM1的平均DAR为3.5，DAR范围为0-7），这些混合的异质性ADC动力学性质不一，稳定性差，易发生聚集，且细胞毒素易脱落而产生非治疗性毒副作用，治疗窗较窄。基于上述难题定点偶联技术应运而生，这种策略通常需对抗体进行改造或修饰，能在特定抗体的位点连接payload，极大提高ADC的均一性，降低了毒素脱落导致的非治疗性毒副作用，不但便于分析鉴定和质量控制，还有利于改善药动学，拓宽治疗窗口，而且还可以广泛应用到核素，免疫毒素，蛋白，前体酶等分子与抗体的偶联药物开发，因而定点偶联成为今后ADC药物重要的探索方向之一。
目前常用的定点偶联技术有5种：半胱氨酸偶联技术、工程化突变非天然氨基酸偶联技术、糖基偶联技术、特定赖氨酸的氨基定点偶联技术、多肽酶促偶联技术，每种技术又有不同的定点机制，利用这些定点偶联技术在研的药物如图2所示：
图2定点偶联ADC药物竞争格局（公开资料，丰硕创投整理）
定点偶联作为ADC药物发展的方向，有助于进一步优化ADC的药效，但它并非是万能的。据不完全统计目前已经失败的ADC项目有91个，其中定点偶联ADC占14个，在这14个定点偶联ADC中，有9个使用的payload是PBD，其中进展最快的vadastuximabtalirine已经到达Ⅲ期临床由于高致死率被基因泰克终止。与相同靶点（CD33）的已上市药物Mylotarg相比，vadastuximabtalirine设计的payload是抑制DNA复制的毒性更强的PBD，抗体2条重链位置定点突变的半胱氨酸与马来酰亚胺的迈克尔加成反应形成连接装置（DAR=2）。该药物集合了ADC药物众多的优点—在血液中稳定，均质性好，payload毒性强等，但它诱发的重度感染导致的死亡非常严重（大于3级的副反应，40%的患者为血小板减少，任何等级的感染出现在70%的患者中，其中大于3级的感染副反应中，肺部感染25%，败血症16%，菌血症8%，26%的患者因为副反应而停止进行治疗。）
AstraZeneca/MedImmune开发的MEDI是一款双抗ADC药物，与百济神州从Zymeworks买入的ZW49类似，其抗体是靶向两个HER2不同表位的双抗，抗体的每个重链上有2个修饰过的半胱氨酸残基（SC和SC）,能定点偶联连接子马来酰亚胺基己酸，DAR为4，payloadAZ则是微管蛋白抑制剂。在临床前研究中，MEDI在对T-DM1获得性耐药的HER2阳性肿瘤模型和T-DM1难治的HER2表达较低的细胞系中具有抗肿瘤活性。I期研究中，43例晚期、HER2过度的表达乳腺癌和胃癌患者接受每3周一次递增剂量的MEDI（0.05-0.9mg/kg）治疗。在该研究中，38例患者发生AE，最常见的是恶心（58%）、疲乏（42%）和转氨酶升高（37%），12例患者发生≥3级AE，其中转氨酶升高最常见（19%）。最终由于毒性的原因，已停止该药物的临床试验。
类似在ADC中应用定点偶联技术失败的案例还有，但这并不代表定点偶联不好，反而它是ADC发展的趋势和方向，解决了传统ADC药物不能稳定生产均一成分的问题。DS-的成功，定点偶联可以说功不可没。
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国内ADC药企的分化
为了在ADC领域分的一杯羹，国内药企出现简单模仿，稍加改良再到寻求突破的分化格局。以赛道最为拥挤的HER2ADC为例，最简单的一类就是直接模仿罗氏的Kadcyla，如BAT（百奥泰）、TAA（东曜药业）、SHR-A（恒瑞医药）、FS-（复星医药）。通过比较百奥泰的BAT与罗氏的Kadcyla我们可以发现二者的技术路径几乎一样，BAT在分子设计上未充分吸取Kadcyla的缺点，即使临床试验成功Kadcyla也是这一类药物的天花板。
图3Kadcyla与VAT技术比较（公开资料，丰硕创投整理）
另一类就是在Kadcyla的基础上对抗体、linker、payload进行了有限改良，以RC48（荣昌生物）、DX-（多禧生物）为代表，payload基本是微管抑制剂，偶联技术并未实质性改进，对它们来说想要超越目前“地表最强”ADC药物DS-几乎不可能。作为国产第一个上市的ADC药物RC48其技术本质实际与Seagen类似。
图4RC48、Kadcyla、Adcetris技术比较（公开资料，丰硕创投整理）
图5国内布局定点偶联ADC药物的公司（公开资料，丰硕创投整理）
最后一类就是寻求突破，跟上第三代ADC药物发展的趋势，在定点偶联上发力，偶联技术有所改进的药企，比如美雅珂的MRG、科伦药业的A、新码生物的ARX等，这类药物已经展现出一些逆天改命的迹象，但确切的疗效尚需更多临床数据证实。
图6针对HER2阳性乳腺癌的4种不同时期ADC药物的技术及临床数据比较（公开资料，丰硕创投整理）
从上图可以看到作为目前最有前途的ADC药物DS-针对中位治疗线数为6线的HER2阳性乳癌患者ORR达60.9%，DCR达97.3%，mPFS达16.4个月，不仅解决了标准疗法T-DM1耐药问题还在如此后线的治疗中有如此高的治疗效率令人惊叹，诚然相比于前两代它的payload毒性更强，更重要的是定点偶联的结果进一步放大了高DAR（8）对药物本身药效的增强作用。
此外，我们可以看到非天然氨基酸定点偶联的ARX虽然没有DS-那么高的DAR，linker也是不可降解的，没有所谓的“旁杀者效应”，payload是传统但毒性更强的微管抑制剂，但1期的结果显示在针对中位治疗线数为5线的HER2阳性乳癌患者ORR达74%，DCR达%。而且在美国和澳大利亚进行的另一项泛癌种（包括乳腺癌、胃/胃食管交界处腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、结直肠癌、胆道癌和唾液腺癌）的ACE-PanTumor-o1临床研究显示：在既往Kadcyla和/或DS-治疗失败的患者中，ARX仍能带来临床缓解。新码生物的非天然氨基酸定点偶联技术制备的ADC药物90%以上实现了DAR为2，其余的则是DAR为1，如此高的均一性对于充分发挥ARX的杀伤力起到了极大的作用。目前该款药已得到FDA授予的治疗HER2阳性乳腺癌的快速通道认定以及CDE的突破性疗法认定。
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国内ADC药企路在何方？
历史总是惊人的相似！今日国内药企面临的ADC局面与当年的PD-（L）1几乎如出一辙。一方面ADC药物作为一种平台型产品，不仅仅是抗体+payload的模式，还可以是抗体+TLR激动剂、STING激动剂、抗生素等模式，这就意味着药企一旦在抗体+payload模式下掌握了开发经验，就可以迁移到另外模式的抗体药物中去，可以极大丰富了企业的产品管线，正所谓得平台者得天下，后续的操作空间巨大。PD-（L）1时代的赢家信达就是最好的例子，其PD-1产品信迪利单抗贡献了公司绝大部分的营收（财年近六成），而且信达还围绕它开展了数十项或与其联用或单独使用的临床试验，信迪利单抗为奠定信达如今在中国创新药领域第一梯队的地位可以说居功至伟。就像互联网圈子里腾讯说自己拥有
