问题：
抗甲状腺药物治疗Graves病容易复发Graves病（GD）是一种甲状腺特异性自身免疫性疾病，由于循环中促甲状腺激素受体抗体（TRAb）水平升高，刺激甲状腺滤泡细胞过度分泌甲状腺激素，是甲亢最主要的病因。目前，对GD的治疗主要包括抗甲状腺药物（ATD）治疗、放射性碘（RAI）治疗以及甲状腺切除术。其中，ATD的使用已经有70年历史，用药疗程一般在12-18个月，是目前国内治疗GD的一线选择。然而，复发率高是ATD治疗不可回避的局限性。一项比较三种治疗方法的系统回顾与荟萃分析显示：ATD的复发率最高，达52.7%。
思考：
ATD治疗后GD复发风险因素1.一般风险因素
年龄——甲状腺功能随年龄的增长变化明显，儿童、青少年及妊娠哺乳期女性甲状腺功能活跃。早在20世纪末，有文献指出，年轻的GD患者对ATD治疗的反应相对较差，且复发率高。近年研究证实，GD发病年龄与ATD停药后复发率呈负相关，40岁是划分复发率高低的界限。普遍认为，年轻患者有更强的免疫应答；老年人甲状腺细胞数量及体积相对较小，其敏感性、活跃性降低，甲状腺细胞对促甲状腺激素（TSH）的应答可能随之减弱。
吸烟——对于吸烟的GD患者，尤其是长期大量吸烟，复发风险明显升高，甚至直接影响ATD的治疗效果。Meta分析综合54项相关研究，发现吸烟在ATD停药后GD复发方面确实显示出较高风险比；同时，戒烟也被证明可以预防GD复发。吸烟是预测GD患者ATD治疗预后的一个负面因素，原因可能与烟草代谢物对甲状腺细胞造成损害，加重机体免疫系统紊乱有关。
2.临床症状与体征
甲状腺肿——GD以甲状腺肿大为突出表现，较大甲状腺肿（II-III度）是自身免疫严重程度的重要标志。早在年就有学者观察到甲状腺肿大程度与复发呈正相关。瑞典研究者经过5年随访，发现非甲状腺肿患者的缓解率高于甲状腺肿患者（68.9％vs.51.2％，P=0.）。甲状腺肿大程度会影响GD复发易感性，不管是基线水平还是停药时，II-III度甲状腺肿均证实为显著的复发风险因素。
Graves眼病（GO）——约30%GD患者的诊断以眼部症状为主要表现，GO的存在提示免疫系统紊乱严重。GD患者伴重度GO的缓解率仅为7%，在ATD停药后有较高的复发风险，延长低剂量ATD治疗可能有助于预后。
3.实验室与影像学检查
甲状腺功能——基线时较高的血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4），以及TRAb水平与GD的高复发率相关。研究发现，停药时TSH水平维持在1.96~3.37mIU/L，同时TRAb阴性，早期复发风险较低。
维生素D水平——维生素D作为免疫调节剂，可以抑制适应性免疫应答，促进免疫耐受，预防自身免疫性疾病的发生发展。近来研究发现，在Cox比例风险回归分析中，停药时血清1,25(OH)2D低水平（≤14.23ng/mL）可能是GD复发的独立危险因素，但相关研究较少，尚需进一步验证。
影像学检查——甲状腺肿大是GD复发风险因素，甲状腺彩超可以客观反映甲状腺形态，包括体积增大。研究证实，甲状腺体积每增加5.46cm3，复发风险增加1%。甲状腺下动脉（ITA）的收缩峰值血流速度（PSV）可以预测GD患者ATD停药后复发。影像学检查或比上述已知的风险因素对预测GD早期复发具有更大的诊断价值。
4.遗传因素
基因单核苷酸多态性（SNP）——目前发现，Tg-E33、CTLA-4、HLA、PTPN22和CD40等基因的多态性与ATD停药后GD的复发风险相关，可能作为生物标志物辅助判断患者的药物治疗转归。需注意的是，目前评估每种基因多态性的研究相对较少，研究的样本量亦较少。未来，尚需要针对不同种族的大样本前瞻性研究和长期随访，以确定上述基因多态性的预测作用。
出路：
ATD治疗后GD复发风险模型建立单个风险因素在评估ATD治疗后GD复发几率中的可靠性和应用性较差，多因素综合评分的预测模型有助于初发患者选择最佳治疗方案，达到精准治疗、提高GD药物治疗缓解率的目标。当前，欧洲学者建立了GREAT及CSS评分预测模型，国内尚属空白，我们课题组目前已在整理本中心的数据，尝试建立适合中国人群的预测模型。
Graves病治疗后复发事件评分（GREAT评分）——来自荷兰的研究小组为了对初发患者作出最佳的管理决策，根据诊断年龄、血清FT4、TRAb和触诊甲状腺肿程度建立了一个由临床和生化参数组成的临床模型，即GREAT评分。评分规定：
年龄40岁（1分），≥40岁（0分）；
FT4≥40pmol/L（≥31pg/ml，1分），FTpmol/L（31pg/ml，0分）；
TBII≥20U/L（2分），6-19.9U/L（1分），6U/L（0分）；
甲状腺肿大Ⅱ-Ⅲ度（2分），甲状腺种大0-I度（0分）。
总分10分。评分0-1分为I级，2-3分为Ⅱ级，4-6分为Ⅲ级。评分越高，复发风险越大，I-III级复发风险分别为16%、44%、68%。风险大者需考虑手术或放射性碘治疗。
GREAT+评分——研究者在GREAT评分基础上结合PTPN22多态性（C/T）、HLA多态性（DRB、DQA1-05、DQB）构建了临床和遗传相结合的GREAT+评分，总分10分。评分0-2分为1级，3-4分为Ⅱ级，5-6分为Ⅲ级，7-10分为Ⅳ级。评分等级与ATD治疗后的复发率呈正相关，I-IV级复发风险分别为4%、21%、49%、84%。GREAT评分II级的患者使用GREAT+评分后获益最大，37/98例患者（38%）加用基因评分后改变了治疗方案。然而，基因检测医院普及性不足是GREAT+评分的应用所限。
GREAT评分模型的出现，有助于评估GD的复发风险，辅助临床医师针对GD初发患者选择有效治疗方案，提高缓解率。然而，该模型基于欧洲人群，是否可以用于亚洲人群有待商榷，且模型的ROC曲线下面积≤0.7，使用时存在一定误差。国内关于构建GD复发风险模型的研究尚属空白，因此，本研究中心拟基于现有研究进展，制定并完善适合中国人群的预测模型，为国内临床医师针对初发GD患者制定精准治疗方案提供参考依据。
我们通过收集、随访医院内分泌科GD患者ATD治疗前后的临床资料，评估其停药后是否复发，并分析与年龄、吸烟、甲状腺肿、甲状腺体积、PSV、甲状腺功能、TRAb、1,25(OH)2D水平以及相关基因多态性标志物等风险因素的关系，拟建立预测ATD治疗后GD复发的风险模型，验证其临床预测效能，并与GREAT模型进行比较。前期研究发现，本中心GD患者基线血清高水平FT3、FT4和TRAb，甲状腺肿以及甲状腺体积增大均与ATD停药后GD复发显著相关，且高TRAb水平和严重甲状腺肿（II-III度）是独立的复发风险因素。对于其他风险因素，待增加随访数据后进一步明确其与GD复发的相关性，为预测模型构建提供依据。
通讯作者：陈国芳
医院内分泌科副主任医师
德国洪堡大学Charite医学院医学博士
国家瘿病证治重点研究室副主任
江苏省中医药学会糖尿病专业委员会青年委员
江苏省中西医结合学会糖尿病一体化诊疗专业委员会青年委员
中国医疗保健国际交流促进会甲状腺疾病分会委员
中国医师协会医学科学普及分会甲状腺疾病科普专业委员会委员
中国中西医结合学会内分泌专业委员会甲状腺疾病专家委员会委员
江苏省科技厅“双创人才”；江苏省“六大人才”高峰项目
主持国家级和省级课题各1项，参与国家级课题3项
研究方向：限食疗法防治内分泌代谢性疾病；甲状腺相关性眼病的诊治
本内容仅供医疗专业人士阅读
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