病例作者：
阎皓医院肿瘤内科
点评专家：
马医院肿瘤化疗与放射病科
医院消化内科二病区
病例概况
患者许某，女性，29岁。
诊断
直肠癌伴肺转移。
诊疗经过
第一阶段治疗方案
-10--01，行FOLFOX方案化疗6周期。
治疗评价：肺内转移病灶稳定，略缩小。
如图示，-09-11（左图）、-01-23（右图）
-01-21，盆腔MR提示，直肠癌复查，直肠中段占位性病变，病灶较前（-10-15）减少，考虑直肠癌（T3N0），需结合临床及肠镜检查；另见盆腔少许积液。
第二阶段治疗方案
-02-12，全麻下行直肠癌低位前切除+腹腔淋巴结清扫+复杂肠粘连松解+末端回肠造口+腹腔引流术。
-02-18，术后病理示（直乙结肠肿物）低分化腺癌，侵出肌层至肠周脂肪组织，肠管两切断及吻合环均未见癌累犯；肠系膜淋巴结27枚，未见转移瘤（0/27）。
免疫组化：Villin(+)，CDX-2(+)，CK20(+)，CK7(+)，P53(+)，MSH2(+)，MSH6(+)，MLH1(+)，PMS2(+)。
基因检测如图示。
第三阶段治疗方案
-03-25—-05-07，术后予mFOLFOX6方案4周期。-05，胸部CT提示，肺部双肺多发结节较前增大。
-06-25，肺部病灶进展，如图示。
-01-23（左图）、-06-25（右图）
-05—-08继续予化疗6周期。
药物方案：CPT-mg+5-Fumgbolus/mgciv46h，联合贝伐珠单抗mg靶向治疗。
疗效评价：肺部病灶缓慢进展，如图示。
-06-25（左图）、-08-27（右图）
第四阶段治疗方案
-09-23，患者因咳嗽严重，体质下降，不能耐受化疗，开始予瑞戈非尼靶向治疗，治疗期间咳嗽症状缓解。
复查：影像提示疾病缓慢进展；期间再次给于基因检测结果（PCR法）为MSS。
-02，患者出现头疼症状，头部核磁示颅内转移瘤。
如图依次为-02-02、-11-19、-08-27
第五阶段治疗方案
-03，颅内病灶大分割放疗6次，每次6Gy。
分别于-02-03、02-25、03-18、04-08予信迪利单抗免疫治疗4周期；
复查：头部MR
-02-23（左图）、-04-12（右图）
-06-23
疗效评价：-06-23，靶向联合PD-1抑制剂疗效如下图示。
临床思辨
?PD-1是否对脑转移放疗治疗起到辅助作用？
?MSS患者中免疫联合小分子TKI，或者联合放疗，或者其他联合治疗方式有可能获益可能性？
专家点评
本该病例特点是年轻女性，初始诊断为直肠癌肺转移（未提供治疗前核磁下的直肠癌T、N分期），一线治疗FOLFOX6周期，评效：直肠及肺部病灶缩小，小PR。然后行直肠癌根治末端回肠造口术，病理：低分化腺癌，切缘（-），周围淋巴结0/27，MSS型，（未报告脉管癌栓及神经侵犯），基因检测为KRASG12C突变。术后mFOLFOX继续化疗4周期，PFS近2月，肺转移进展，更换二线治疗为CPT-11+5Fu+Bv6个周期，PFS3个月进展，三线采用单药瑞戈非尼，SDb，维持近4月，之后出现脑转移，四线治疗瑞戈非尼+PD-1+头颅放疗，结果颅内及双肺病灶均明显缩小，血CEA也随病情变化而明显下降至二线治疗时水平，评效：大PR。
这是一个转移性直肠癌病例，该例患者的诊治有几点值得我们借鉴和思考。据统计左半结直肠癌占大多数，结直肠癌肺转移居第二位。治疗前首先应按照CSCO结直肠癌诊疗指南进行评估，该例为同时性转移性直肠癌，再进一步分层为初始不可切除，治疗原则为全身治疗±放疗。该患者年轻体质好，应属适合强烈治疗者，故I级推荐FOLFOX±贝伐珠单抗（IA类证据）或FOLFOXIRI±贝伐珠单抗（Ib类证据）。该患者仅用了FOLFOX，获得部分缓解（双肺多发病灶仍存在），此时行直肠癌切除+回肠造口术是否合适？（建议应进行MDT讨论，对于不能达到根治的患者而行回肠造口术，明显降低了生活质量。是否应采用全身治疗+局部放疗？）。术后仍单纯化疗未使用抗血管的靶向药物（担心造口出血？），术后仅2个月即出现肺部病灶进展，此时二线采用了化疗+贝伐珠单抗的治疗，符合规范，但PFS3个月后再次进展。三线单药瑞戈非尼（此时患者体质下降不能耐受化疗）也是最佳选择，起到了控制疾病休养生息的作用，疾病缓慢进展（SDb）维持近4个月出现脑转移，四线治疗选择了PD-1抑制剂+瑞戈非尼+头颅照射，取得了较好的疗效。该患者为MSS型（未提供TMB），抗PD-1单抗对此型肠癌无效，但最新文献报道的一项Ib期临床研究瑞戈非尼联合纳武单抗作为三线或以上的治疗，对MSS型晚期肠癌有效率达36%，中位PFS7.9个月。另外，我们看到该患者颅内病灶缩小明显，靶向药物联合放疗是否可以增强疗效？我们可以从近年的一些研究中找到答案。年2月发表在IntrnationalJournalofRadiationBiology上的一项基础研究证实瑞戈非尼可以增加乳腺癌细胞对辐射的敏感性；年发表的一项回顾性临床研究索拉非尼联合放疗对进展期肝癌的治疗结果是安全有效的；另有报道关于抗PD-1单抗对黑色素瘤脑转移的治疗效果也得到证实。由此，可以举一反三的说明无论是抗血管还是抗PD-1单抗均可以提高放疗的敏感性。
据周爱萍教授团队最新发表的真实世界研究数据，结直肠癌肺转移为44.7%，MSS占94.9%，三线及以上治疗患者为43.9%，用过贝伐单抗者71.9%，单药瑞戈非尼者72.8%，联合PD-1单抗者21.1%。单药瑞戈非尼疗效SD为51%，PFS2.4个月；既往曾用过贝伐的患者其PFS和OS均低于未用过者；进展后继续用瑞戈非尼与停止使用者相比，其PFS和OS分别为2.7和2.2个月；16.7和9.1个月。该例患者在前期治疗的基础上，按照指南及循证医学三线使用单药瑞戈非尼，取得了3-4个月的PFS，四线采用瑞戈非尼+PD-1单抗获得了大PR，而且PFS已超过4个月。因此，我们从文献及以上实例中得到启发，靶向药物应在可耐受的情况下尽量长时间的使用或者在不方便注射的情况下可将口服靶向药物提前于贝伐珠单抗使用，更方便，可能生存期更长；抗PD-1单抗+抗血管靶向药联合治疗也进一步证明了对于广大的MSS型结直肠癌患者在后线治疗上是一个很好的选择。
结合该患者，谈一下我个人的观点，该患者青年女性，直肠癌伴双肺转移，在基因检测状态未明确的状态下行FOLFOX6方案化疗，6周期化疗后给予直肠癌低位前切除术，术后病理为低分化腺癌，淋巴结（0/27），pMMR，Kras2突变，术后继续给予FOLFOX方案化疗4周期，因肺转移灶增大病情进展，更换贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案化疗6周期，期间病情缓慢进展。后来更换三线方案瑞戈非尼，在此期间，患者应用PCR方法检测为MSS型，这样说明两种检测方法对检测结果的一致性。该患者出现脑转移后给予PD-1抗体联合局部放疗。因为健康人体的血脑屏障是关闭的，包括PD-1抗体在内的药物难以进入。在疾病状态下，由于炎症或其他细胞因子的作用，血脑屏障可部分打开了，因此PD-1抗体是可以部分进入脑组织并发挥抗肿瘤的作用。
该病例初始评估应为不可切除左半肠癌患者，其治疗目的应为疾病控制，尽可能延长疾病生存期，据此谈一下个人观点。
首先，行KRAS、NRAS、BRAF、MSI等基因检测，根据基因检测结果，制定一线治疗方案。
其次，原发灶切除时机问题，若无局部症状如出血，穿孔，单纯原发灶切除并不能明显延长病人生存期，今年JCOG研究也证明了这一点。（当然对无症状原发灶切除与否一直存在争议）
再次，MSS型肠癌免疫治疗问题，Rgonivo研究显示出瑞戈非尼联合PD-1的疗效，该例病人二者的联合也观察到有效，这是目前研究的热点和重点。关于局部放疗的加入是否进一步增设，也是目前研究方向。
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