非常抱歉，由于疫情，我们很久没有更新了，近期会陆续推出我们的病例，欢迎大家共同探讨。
MSI（microsatelliteinstability，微卫星不稳定）是结直肠癌患者能否通过免疫治疗获益的重要标志物，一般认为MSI-H的患者，免疫治疗效果将特别好，而MSS型患者则几乎对免疫治疗无效。但本文报道的案例却打破这一“既定规则”，患者在多种治疗方案无效的情况下，尝试了靶向治疗联合免疫治疗的方法，最终实现了对疾病的控制。
案例情况
患者，女，66岁。
既往史：高血压、多发腔隙性脑梗塞、左上肢深静脉血栓、右侧颈动脉斑块，15年前因“子宫肌瘤”行子宫切除术。
家族史：无
主诉：-11出现便后出血，为少量鲜血，伴大便次数增多、便条变细，伴排便不尽、肛门下坠感。
初步诊断：-01，行肠镜检查，提示距肛门2cm见菜花样隆起性结节样肿物，范围约3*2*2cm,病理为高级别绒毛管状腺瘤，部分恶变。
盆腔MR示直肠下段肿块，符合直肠癌。T3bN1-2,EMVI可疑（+）。PET/CT示直肠癌、脾脏转移可能。
入院检查：血常规、肝肾功能、电解质未见异常；血清肿瘤标志物CEA10.0ng/ml、CAU/ml
术前治疗
?-01开始，行短程放疗5Gy*5天。
?-02至-04行XELOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）4程。
?-7复查血清肿瘤标志物：CEA1.2ng/ml、CAU/ml
?-07-06，复查胸部CT，双肺多发微结节，较前增多、增大；盆腔MRI示病变较前缓解，周围小淋巴结消失。
?-07-11，行腹腔镜经肛提肌外直肠癌腹会阴联合切除术。
术后病理诊断：直肠溃疡型腺癌，中分化，癌组织侵犯固有肌层（pT2）,未见累及固有肌层周围软组织，未见明确脉管内癌栓及神经浸润，可见部分癌细胞变性坏死，间质纤维化，无细胞粘液湖形成，符合治疗后改变，TRG分级（NCCN/CAP）:2级（部分反应），近端、远端及环周切缘未见癌，肠周淋巴结组织未见转移癌（0/16），可见癌结节（1枚）。病理TNM分期：ypT2N1c。
免疫组化结果：CK7（-），CK20（+++），Ki67（约70%+），P53（弥漫强+，考虑错义突变型），CD-2（+++）cerbB-2(2+)，MSH2(未见表达缺失)，MSH6（未见表达缺失），MLH1（未见表达缺失），PMS2（未见表达缺失），PD-1（示间质免疫细胞-）PD-L1（示肿瘤细胞-，示间质免疫细胞-），β-catenin(+++,约40%伴胞核+)；特殊染色结果：PAS-AB（+）。
术后治疗
血清肿瘤标志物：
?年6月，患者采用吉因加Panel对组织和血液样本分别进行检测。
免疫检查点抑制剂适用性提示：肿瘤突变负荷TMB为TMB-L，微卫星不稳定性MSI状态为：MSS
?考虑到患者既往治疗可能属于原发化疗耐药型，靶向治疗效果不佳，虽然是MSS型，但检测到POLD突变，可能会从免疫治疗中获益，-6开始进行替雷利珠单抗联合瑞戈非尼治疗，第一程后咳嗽明显减轻，血清肿瘤标志物两个月内迅速下降，9月份开始缓慢上升。
血液样本基因监测结果：
吉因加mTBI及mClone监测结果：
mTBI监测mClone监测
?考虑到疾病逐渐进展，咳嗽加重行支气管动脉灌注化疗（伊立替康）联合全身替雷利珠单抗治疗，1周余患者出现言语不利，右侧鼻唇沟变浅，伸舌右偏，左侧肢体无力，影像检测显示脑转移。
?家属依旧非常积极，反复沟通后加强对症支持治疗同时行脑转移灶放疗及全身替雷利珠单抗，10天后肢体活动及口角歪斜改善，肌力由0级恢复到3-4级，可自行进食及行走，两周后出院。
本例特殊案例讨论
结直肠癌中MSS型患者比例大约95%，既往研究结果与临床观念认为MSS型患者对免疫检查点抑制剂不敏感。近几年一些大型临床研究结果表明MSS型患者使用免疫联合治疗有一定的获益可能。年ASCO上报告的REGONIVO研究中，采用瑞戈非尼联合纳武利尤单抗后线治疗MSS型肠癌，客观缓解率（ORR）率达33%（9/25），中位PFS为6.3个月。但在很多其他研究中很难再次重复该有效率。同样是年ASCO报道的一项来自麻省总院的Ⅱ期研究采用了纳武利尤单抗+伊匹木单抗+放疗的方案，入组40例MSS型晚期肠癌，要求患者既往至少接受过一线治疗。结果显示，所有入组人群的ORR为10%，疾病控制率（DCR）为25%，中位OS为7.6个月，其中取得DCR的患者，中位OS达到15.8个月。
阴性结果的研究如年报道的IMblaze研究是将PD-1单抗阿特珠单抗（Atezolizumab）与MEK抑制考比替尼剂（Cobimetinib）联合，Ⅱ期研究取得20%的有效率，但III期研究结果显示，联合方案和瑞戈非尼标准三线治疗的疗效相似，阿特珠单抗联合考比替尼的OS为8.9个月，单用阿特珠单抗的OS为7.1个月，并没有超过瑞戈非尼单药（OS为8.5个月），前期研究结果并没有在III期研究中证实。
基于以上研究，我们可能还需要对MSS患者进行更精准的分析，了解患者肿瘤的特征及中路微环境，患者的免疫状态等才能更好的为患者制定有效的合理的方案。本案例患者接受瑞戈非尼联合替雷利珠单抗治疗5个月，虽然获益时间不长，但从患者肿瘤标志物及吉因加mTBI(肿瘤分子负荷)监测显示，经过了多线治疗后MSS型结直肠癌患者部分仍可能从免疫联合治疗中获益。
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