病例提供者：
王莉医生首都医院
点评专家：
张弘纲教授中医院
王医院
病例介绍基本情况
患者男性，63岁。ECOG0分。腹痛伴肛门停止排气排便3天就诊。
病史情况
现病史：患者于-10-18出现腹痛，右下腹部为主，同时伴腹胀，肛门停止排气，排便，无恶心，呕吐，就诊我院急诊，立位腹部平片提示气液平，腹部CT提示结肠近肝曲异常改变，结肠肿物合并肠套叠，肝脏多发低密度灶，考虑肝转移瘤。-10-24-在全麻下行“腹腔镜探查术+结肠肿物姑息切除术。
既往史：健康。
个人史及过敏史：无特殊。
家族史：其母患有乙肝，父死于胃癌，兄妹三人，其弟患乙肝10年，淋巴瘤治愈6年。
辅助检查
-10-24术后病理提示升结肠隆起型黏液腺癌，肿瘤大小为4.5cm×3.5cm×1.5cm，癌组织侵及浆膜，未侵及回盲瓣，可见脉管内癌栓，未见明确神经侵犯。回肠切缘、结肠切缘及环周切缘均未见癌。阑尾未见癌，呈慢性炎改变，肠周淋巴结可见转移性癌（5/14），另见癌结节2枚。
免疫组化：TS（++），TopoIIa（+约40%～50%），GST-π（局灶弱+），MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+），nm23（+++），ERCC-1（弱+），Tubulin-β（++），Ki67（+90%），P53（++），CrbB-2（++）、FISH未见扩增。
分子病理：BRAF-VE突变；K-ras、N-ras、PIK3CA未见突变。
影像学检查：
图-10-18腹部CT示，结肠近肝曲肠壁环形增厚，肠腔狭窄，浆膜面毛糙，增强扫描可见明显强化，周围脂肪间隙模糊，病变近端肠管及部分系膜血管进入远端肠腔内，病变周围可见淋巴结影，最大短径7.9mm，肝内散在多发大小不等类圆形低密度影，最大直径1.1cm，增强扫描病变呈边缘晕状强化，肝门区可见多发肿大淋巴结影，最大短径1.4cm，增强后不均匀强化。诊断
1.升结肠癌发生肠套叠，原发灶切除术后评估为pT3N2aM1IV期
2.肝多发转移
3.BRAF突变；KRASNRAS野生型、PMMR、HER2阴性
治疗经过-11-22～-04-09
患者一线行贝伐珠单抗+FOLFOXIRI×4周期，评效SD。随后TACE+贝伐珠单抗+FOLFOXIRI方案，评效PD。不良反应情况如下表。
图-02-27（上）与-04-09（下）腹部CT影像检查结果对比
-04-30～-04-03
应用瑞戈非尼mg/d，1周期后因不良反应调整为80mg/d。2、4、6、9、10周期治疗后评效为SD。
图-08-29（上）与-02-10（下）腹部CT影像检查结果对比
-05-15
影像检查可见，肝门区淋巴结较前增大部分融合：大小约4.3cm×3.4cm，增强后可见低强化，包绕部分门静脉主干及肝总动脉，左肾上腺新见一软组织密度结节，大小2.9cm×2.4cm，CT值31HU，增强后不均匀强化。如下图示。
临床思辨该患者为BRAF突变右半肠癌，已发生肝转移，并发肠梗阻。予原发灶切除后，行三药化疗联合贝伐珠单抗治疗获得4.5个月PFS；疾病进展后，应用瑞戈非尼获得13个月PFS。目前，患者仍存在肝门区淋巴结转移，左肾上腺转移。
通过此患者诊治经过，引发我们思考，在结肠癌患者常规三药+靶向治疗进展后，治疗方案应如何选择？小分子TKI在晚期结直肠癌的治疗中前移，可为患者带来哪些获益？
专家点评本例患者因升结癌肠套叠并梗阻，肝多发转移而于-10-24行腹腔镜探查术+结肠肿物姑息切除术。术后病理为黏液腺癌，BRAF突变。此患者病理预示内科治疗疗效不佳，预后不好。
主治医师选择FOFOXIR+Bv的方案是合理的。4周期后为什么选择TACE？国际上对结肠癌肝转移一线治疗没有推荐，不知主治医师是何考虑？介入治疗后再化疗4周期后PD，选择瑞戈非尼似乎早点，贝伐珠单抗可以跨线应用，未使用过的晚期结肠癌化疗药物还有雷替曲塞和卡培他滨等，可以考虑留下贝伐珠单抗和伊立替康再加雷替曲塞和卡培他滨组成新的三药+Bv（跨线）的方案（注意雷替曲塞+氟尿嘧啶类药物理论上是增效的）。
瑞戈非尼指南推荐三线应用，此患者二线用后还是获益的，PFS2达到13月。对于BRAF突变的晚期肠癌患者生存已超过1年9个月，是很不错的结果。目前病情进展，可参考日本的REGNIVO试验，留下瑞戈非尼+纳武利尤单抗，还可加上化疗，如雷替曲塞+卡培他滨，可能对微卫星稳定晚期肠癌效果更好。此患者既往的治疗效果还是不错的，但贝伐珠单抗可以跨线和其他化疗药组成方案，可使患者多一线治疗。
晚期结肠癌一线三药治疗方案在晚期结肠癌显示了更高的有效率（Tribstrial，Tribr2trial），无论是PFS，还是总的生存均优于两药化疗，因此对于一般状况好，年龄小于60岁的病人，且恶性程度更高右半结肠癌，有k-ras/N-ras突变和BRAF突变的结直肠癌患者是较好选择，尤其是对处于临界可切除的结直肠癌，需进行转化创造条件进行手术根治的患者。
本例患者由于存在上述部分不良预后因素，采用了更积极的贝伐珠单抗+FOLFOXIRI，但4周期化疗只取得了SD，且8周期后出现PD，疗效欠佳，PFS1仅4.5个月，因此后线治疗再选择化疗可能很难再取得好的疗效。该患者还具有k-ras/N-ras野生型和BRAFV-E突变，依据NCCN指南，可以选择Encorafinib联合ctuximab或panitumumab，但Encorafinib价格昂贵，且目前未在中国上市，因此将多靶点小分子TKI的三线药物瑞戈非尼提前至二线使用就成为一个必然的选择，该患者选择瑞戈非尼二线治疗，尽管有效率并不高，但肝内外病灶一直处于稳定状态，PFS2达13个月，显著改善了患者生存。
因此，对于晚期结直肠癌一线治疗失败患者，将小分子TKI治疗前移是一个可以考虑的治疗方案。当然，免疫检查点抑制剂治疗是当今研究的热点，但该患者免疫组化显示为p-MMR，不是免疫检查点抑制剂治疗的适应症，然而，基于REGNIVO试验，该患者如果二线将瑞戈非尼与nivolumab联合使用是否能取得更佳的疗效也值得进一步探讨。
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇