医院齐长松
诊疗经过
1、病史介绍
患者女性，55岁，因结肠癌于年9月在我院胃肠外科行“腹腔镜左半结肠切除手术”。
术中可见右侧腹膜、大网膜多个散在粟粒样结节，考虑转移。肿物位于降结肠中段约10cm，侵透浆膜，侵犯部分腹壁。
术后病理示：中分化腺癌伴粘液分泌，最大径10cm；癌侵透肠壁全层并侵及对侧肠管浆膜层；未见脉管癌栓及神经侵犯；切缘阴性；淋巴结未见癌转移（肠周0/19），可见癌结节1枚；网膜组织未见癌；降结肠系膜癌结节：腺癌结节。
肿瘤病理分期为pT4bN1cM1。
免疫组化示：BRAF(-)，Cmt(1+)，EGFR(2+)，HER2(1+)，Ki-67(+50~75%)，MLH1(+)，MSH2(+)，MSH6(+)，PMS2(+)。KRAS基因12密码子突变，NRAS野生。
术后肿瘤标志物示：癌胚抗原（CEA）为6.09ng/ml，癌抗原（CA）为21.96U/ml。
术后于年11月3日开始至年12月27日于我院行XELOX方案（卡培他滨+奥沙利铂）化疗3个周期。治疗过程中出现恶心1度，神经毒性1度，白细胞降低2度。
2、既往史、肿瘤家族史：无特殊异常。
3、发生复发转移
?年12月20日复查肿瘤标志物示：CEA为43.68ng/ml，CA为.9U/ml，较术后升高。
?年1月4日自觉右侧腹部疼痛不适，复查超声发现腹腔多发结节，考虑转移。1月14日复查腹盆增强CT（图1）提示腹腔多发转移结节，大者直径2.5cm。
图1腹盆腔CT（年1月14日）示腹腔出现多发转移
4、复发转移后治疗
?年1月16日开始给予第1周期化疗+靶向治疗。具体用药方案为：伊立替康（mg/m2）mg、d1+雷替曲塞（2.5mg/m2）4mg、d1+贝伐珠单抗（5mg/Kg）mg、d1，14天为1周期。出院后出现迟发性腹泻1度，对症治疗后好转。年1月30日行第2周期化疗，并暂停第2周期贝伐珠单抗治疗。伊立替康+雷替曲塞剂量同前，过程顺利。年2月17日起给予化疗+靶向治疗，伊立替康+雷替曲塞+贝伐珠单抗，剂量同第1周期。过程顺利，未诉不适。3周期治疗后评效为疾病稳定（SD）。
?随后，于年3月3日~年5月16日期间、分别给予第4~9周期化疗+靶向治疗，具体剂量同前，6周期、9周期后评效（图2~3）为SD。治疗后出现2度腹泻，1度骨髓抑制，给予对症处理后好转。由此后续治疗可考虑21天为1周期。
图2治疗中（年4月18日）复查腹盆腔CT图像
图39周期后（年5月31日）复查腹盆腔CT图像
?年6月5日~年9月18日分别行第10~15周期化疗+靶向治疗，治疗周期由14天为1周期调整为21天为1周期，药物剂量同前。11、13、15周期后评效（图4~5）均为SD。
图4治疗中（年7月14日）复查腹盆腔CT图像
图5治疗中（年8月25日）复查腹盆腔CT图像
?年10月9日行第16周期伊立替康+雷替曲塞化疗治疗，因贝伐珠单抗赠药推迟未行靶向治疗，于年10月16日补充第16周期贝伐珠单抗治疗。随后，年12月4日起给予第17、18周期化疗+靶向治疗，具体剂量同前。
?年12月25日行第19周期贝伐珠单抗治疗，具体剂量为贝伐珠单抗（5mg/Kg）mg、d1，21天为1周期。
5、后续随访及治疗
当前复查腹部CT（图6），显示疾病发生进展。
图6当前（年3月5日）复查腹盆腔CT图像
思考要点
1、患者术后辅助治疗阶段接受了XELOX方案（卡培他滨+奥沙利铂）化疗3个周期，在治疗过程中很快出现了疾病的复发转移，由此在给予治疗方案的时候需要考虑如何有效避免药物耐药。
2、根据既往公布的循证证据，通过药物不同的作用机制，或将有效避免药物耐药，因此将氟尿嘧啶类药物卡培他滨更换为雷替曲塞；同时将抗血管生成靶向治疗药物贝伐珠单抗与化疗方案结合在一起，共同为晚期结直肠癌患者增强治疗疗效，最终给予伊立替康+雷替曲塞+贝伐珠单抗方案的联合治疗。
3、患者共接受伊立替康+雷替曲塞+贝伐珠单抗方案治疗18个周期，期间疾病一直处于稳定状态，为患者争取到整整一年的无进展生存期（PFS）。治疗期间患者也并未出现显著的不良反应，也并未因药物相关不良反应产生延迟或减量的现象。同时地保证了治疗疗效与安全性，达到了晚期肿瘤患者的治疗目标。
专家点评
医院李健
?合理布局诊疗手段与药物，为结直肠癌患者提供优化治疗方案
近年来结直肠癌进入了精准医学的进程，很大程度上延长了晚期结直肠癌患者的疾病进展时间和生存期，并同时提高了生活质量。很大程度归因于结直肠癌治疗领域中取得的多项药物研究进展与对药物使用的规范化、合理化决策。
其中，化疗联合靶向治疗作为晚期结直肠癌治疗方案，已被证实能够较好地延长患者生存，标准化疗方案联合贝伐珠单抗治疗成为晚期结直肠癌患者的有效治疗选择。与此同时，对于该类联合方案的最佳治疗持续时间目前仍有待于进一步探索。我们看到本例病例当中，患者由于辅助治疗过程中发生了复发转移，遂给予伊立替康+雷替曲塞+贝伐珠单抗方案的联合治疗，且治疗周期长达18个周期，为患者带来1年左右的PFS；并且并未出现严重影响治疗的不良反应，患者依从性好。
另一方面，在保障治疗疗效的同时，更需要侧重于优化治疗方案达到减轻不良反应的效果。例如本例患者，在接受联合治疗共9周期后，疗效评价一直保持稳定，为此需要考虑平衡治疗疗效与安全性，进一步延长靶向与化疗方案联合治疗的时长，将治疗周期从14天为1周期调整为21天为1周期。
?有效消化指南共识中的治疗策略，将其良好应用于临床实践
近年来，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）转移性结直肠癌（mCRC）指南提出了与既往美国国家癌症综合网络（NCCN）等指南所不同的新的观念与诊疗策略，其特别地提出基于治疗目标的将晚期结直肠癌患者进行分组的策略，强调根据患者体质、临床特征、肿瘤生物学特征等等的指标制定不同的治疗目标（NED或者是最大限度延缓疾病进展），继而根据患者分组制定后续诊疗策略。
与此同时，中国临床肿瘤学会（CSCO）也发布了结直肠癌指南，有一项符合中国诊疗现状的要点就是推荐雷替曲塞作为mCRC二线治疗的一个可选策略。本例患者就是在辅助治疗失败后探讨治疗决策时给予了雷替曲塞为基础的化疗治疗，贴近指南共识推荐。通过选择合适的药物组合给这个患者带去很长的PFS，最大限度延缓了患者的疾病进展。
?展开对复发转移治疗进展后的用药思考，进一步加强晚期患者全程管理
通过对本例患者药物和联合策略的合理选择，为患者争取了长达一年的PFS和能够接受的生活质量。在本次复查后发现疾病发生了进展，因此需要继续对于进展后后续治疗的思考。
考虑到患者已经行一年左右的化疗+靶向治疗，本次疾病发生进展后，建议考虑使用不良反应较轻的靶向治疗方案，例如瑞戈非尼治疗，同时还可以考虑参加临床试验，从而尽可能地降低患者不良反应，增强其治疗依从性及信心，为后续治疗做好充分准备。
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