由于早期卵巢癌症状并不明显，大多数卵巢癌患者诊断时已是晚期，标准的一线治疗方案为最大程度的肿瘤减瘤术联合铂类为基础的化疗。然而，绝大部分卵巢癌患者随后会出现疾病复发，经多线治疗后进展为铂耐药，且随着治疗线数的增多，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）逐渐缩短。本期我们将分享一例晚期卵巢癌由铂敏感经多线治疗后进展为铂耐药后应用PARP抑制剂延长生存期的病例，为类似案例带去启示。
全晨莲医师
肿瘤学博士
医院肿瘤妇科
毕业于复旦大学临床医学八年制专业，本博连读。对妇科常见恶性肿瘤的诊治有一定研究。已发表SCI及核心期刊科研论文数篇，曾赴国际肿瘤学会议参加壁报交流。
01病例回顾基本资料患者女性，起病年龄43岁，已婚，1-0-1-1，足月顺产1子，否认其他疾病病史和手术史；家人体健，否认家族遗传性疾病及恶性肿瘤病史。
治疗经过年9月，患者因“腹胀纳差2月余”外院就诊，查CA-U/ml，影像学提示盆腹腔恶性肿瘤伴盆腹腔大量积液、腹膜后淋巴结转移，外院盆腔肿块穿刺活检示浆液性腺癌，外院诊断卵巢癌，拟先行新辅助化疗，遂予腹腔灌注化疗（顺铂+5-FU）和静脉化疗（多西他赛+顺铂）各一次。年10月15日患者转诊我院，查CA-：.00U/ml，HE-4：.90pmol/L。查体：左下腹扪及一直径约18cm实性不规则包块，界不清。移动性浊音阳性。盆腔后部两侧可及不规则实性肿块，活动度差。
结合既往治疗过程及入院相关检查结果，考虑到新辅助化疗疗效欠佳，决定直接行间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）。
?第一阶段：初始治疗（根治手术+一线化疗）
年10月23日行卵巢癌根治术（全子宫双附件切除+大网膜切除+腹主动脉旁淋巴结切除术），手术达R0标准。术后病理示右卵巢高级别浆液性癌；大网膜、左宫旁、直肠窝见癌累及。最终诊断为右卵巢高级别浆液性癌FIGOⅢC期。
年11月9日至年3月26日患者接受了为期6周期的紫杉醇mg+卡铂mg治疗，初始治疗后评估为完全缓解（CR），年7月1日CA-为7.6U/ml。
?第二阶段：第一次复发（第二次手术+二线化疗）
＊一线化疗后无进展间隔期PFI：7个月
患者年10月17日检测CA-为50.02U/ml。PET-CT示阴道残端复发可能；左侧结肠旁沟、右下腹转移结节，考虑肿瘤复发。
于年10月29日行第二次肿瘤减灭术，手术达R0标准。术后病理示左侧结肠旁沟肿瘤、直肠及乙状结肠表面肿瘤、阴道残端、右下腹腹壁皮下结节均见低分化腺癌浸润，符合卵巢癌复发。
术后年11月至年3月14日患者接受了6周期的紫杉醇+卡铂化疗治疗，治疗后疗效评估为CR，年4月29日CA-为6.1U/ml。
?第三阶段：第二次复发（第三次手术+三线化疗）
＊二线化疗后无进展间隔期PFI：7个月
患者年10月23日CA-为28.54U/ml，PET-CT示右侧盆腔，右下腹壁结节，FDG代谢增高，考虑转移（图1）。
图1第一次复发后PET-CT检查结果
年11月6日行第三次肿瘤减灭术，手术达R0标准。术后病理示阴道残端肿瘤、右下腹壁肿瘤均见低分化癌，考虑卵巢浆液性癌复发/转移。
术后年11月至年3月患者接受了为期4周期的多西他赛+卡铂化疗，化疗结束后CA-为64.94U/ml。影像学盆腔MRI提示左侧骶前考虑转移可能。评估为疾病进展（PD）。
?第四阶段：第三次复发（第四次手术+四线化疗）
＊三线化疗中疾病进展，无铂间隔期PFI：4个月，铂耐药复发
年4月至年6月患者接受了3周期的多柔比星脂质体化疗，治疗结束后CA-降至28.7U/ml，影像学检查PET-CT示新见左侧骶前、右下腹壁转移结节（图2）。
图2第三次复发后PET-CT检查结果
年7月3日复查CA-：70.9U/ml，遂行第四次肿瘤减灭术，手术达R0标准。术后病理示骶前盆腔淋巴结（2/3）、腹壁肿块均为低分化癌，符合卵巢癌复发。
年7月29日至11月16日患者接受了为期5周期的多柔比星脂质体+环磷酰胺化疗。化疗期间复查CA-：9.4U/ml。影像学未见肿瘤证据。疗效评估：CR。
?第五阶段：第四次复发（第五次手术+五线化疗）
＊四线化疗后无进展间隔期PFI：7个月
年6月28日，患者复查CA-：83.12U/ml，影像学检查PET-CT示原右侧腹外斜肌内侧缘、左侧骶前结节均消退，新见肝包膜、左侧结肠旁沟腹膜转移（图3）。
图3第四次复发后PET-CT检查结果
于年6月30日行第五次肿瘤减灭术，手术达R0标准。术后病理示左侧乙状结肠脾曲处肿瘤、肝门处胆囊上方肿瘤均见低分化癌累及，符合卵巢癌浸润/转移。术中探查其余肝包膜未及肿瘤。
年8月8日至11月16日患者接受了为期4周期的多柔比星脂质体+奈达铂化疗。化疗期间复查CA-波动在57.6~98.4U/ml。
?第六阶段：第五次复发（第六次手术+六线化疗+维持治疗）
＊五线化疗后无进展间隔期PFI：3.5个月
年3月3日复查CA-：.8U/ml。影像学检查PET-CT示原左侧结肠旁沟结节消退；肝包膜转移基本同前；新见两侧髂血旁淋巴结转移（图4）。
图4第五次复发后PET-CT检查结果
年3月14日行第六次肿瘤减灭术，术中切除双侧盆腔肿大淋巴结，下腹部腹膜见散在粟粒样结节，切取活检。术中请肝外科会诊，肝包膜及肝脏未探及肿瘤。术后残留肿瘤R1（腹膜散在结节1mm）。术后病理腹膜结节、双侧盆腔淋巴结均为低分化癌。
由于末次化疗疗效欠佳，年4月5日至7月17日，经患者同意再次尝试了2周期的紫杉醇+卡铂化疗，期间CA-无明显下降且持续47.7U/ml，且化疗时严重呕吐不适，遂停止化疗。
年8月至年2月患者口服阿帕替尼，服药6月后因高血压、头痛，数次调整剂量，服药期间诊为高血压3级，年4月13日因患者无法耐受头痛副反应停用阿帕替尼，治疗期间CA-波动在6.9~31.1U/ml。
年3月患者BRCA检测显示为gBRCA1/2野生型，遂于年5月6日入组QUADRA临床试验，尼拉帕利起始剂量为mgQD，服药1周后因出现严重便秘停药2周，灌肠后缓解，3个月后CA-从14.3U/ml缓慢上升至19U/ml，自年9月2日起加用贝伐珠单抗，11月19日，患者因出现IV度骨髓抑制停药1月，缓解后继续原方案用药，治疗期间CA-波动在15~35.9U/ml。
?第七阶段：第六次复发（第七次手术+七线化疗+维持治疗）
＊六线化疗后无进展间隔期PFI：33个月
年4月27日患者复查PET-CT示肝包膜转移灶及两侧髂血管旁转移淋巴结均消退；新见左侧骶前淋巴结转移（图5）。
图5PARP抑制剂维持治疗期间PET-CT检查结果
年6月18日行第七次肿瘤减灭术，手术达R0标准，术后病理提示左侧骶前淋巴结1/1卵巢癌转移。术前停贝伐珠单抗1.5个月+尼拉帕利1个月，术后继续原方案维持治疗。年7月16日复查CA-：13.3U/ml，后因再次出现IV度骨髓抑制停药1月，对症处理后恢复，目前持续维持治疗病情缓解中，年3月复查肿瘤标志物正常，盆腹腔CT未见复发证据。
02病例总结该例是典型的卵巢癌晚期患者在初始治疗后多次复发，经多线治疗后由铂敏感进展为铂耐药的病例。患者最初在外院治疗阶段经评估认为初始肿瘤细胞减灭术（PDS）难度大，遂先行新辅助化疗，但疗效欠佳，我院评估可直接行间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）。
患者在第二次复发术后的化疗中出现疾病进展，与第三次复发之间的PFI为4个月，考虑为铂耐药复发，后续接受多次手术及多线化疗治疗，在第五次复发并治疗后加入维持治疗策略，先后使用阿帕替尼、尼拉帕利和贝伐珠单抗等药物，显著延长了PFI，不良反应整体可控，至今OS已逾8年（图6）。
图6患者治疗过程中CA-变化情况
03专家点评张美琴教授
医院
医学博士，主任医师，硕士研究生导师。妇产科医学工程专业委员会委员，上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会委员，上海市抗癌协会会员，SGO会员。主持和参与国家级及省部级课题多项，获上海市科技进步奖1项。发表学术论文30余篇，部分研究成果发表于PNAS,IntJRadiatOncolBiolPhys,ScientificReports等。参编书籍6部。擅长卵巢癌、宫颈癌、宫体癌等妇科恶性肿瘤的手术、化疗以及综合治疗。
专家点评晚期（FIGOⅢC-Ⅳ期）卵巢癌临床常见的治疗方式有初始肿瘤细胞减灭术（PDS）+化疗，以及新辅助化疗+间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）+化疗。本例患者在外院经评估认为初始肿瘤细胞减灭术（PDS）难度大，遂先行新辅助化疗，但疗效欠佳，我院评估可直接行间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）。IDS后应如何选择化疗治疗方案？化疗耐药后治疗方案应如何调整？PARP抑制剂的加入是否能够帮助延长PFI？
在初始根治手术和第二次手术后该患者均接受了含铂化疗治疗，第一次和第二次复发均为铂敏感复发，患者在接受第三次手术及术后化疗的过程中出现了疾病进展，与第三次复发之间的PFI为4个月，考虑为铂耐药复发，化疗方案调整为多柔比星脂质体治疗，治疗略见成效，但到第五次复发时，PFI缩短至3.5个月。之后，无论是第六次肿瘤减灭术还是随后的含铂化疗，效果均不理想，因此，方案调整为口服阿帕替尼治疗，但最终因患者无法耐受副作用而停用。
在面临山穷水尽的局面之时，QUADRA研究进入大家眼帘。患者BRCA检测显示为gBRCA1/2野生型，根据QUADRA研究的试验结果提示，为患者选择了尼拉帕利，起始剂量为mgQD，后加用贝伐珠单抗。经过治疗，第六次复发已是33个月之后，PFI显著延长。年6月18日患者行第七次肿瘤减灭术，手术达R0标准，术后继续使用尼拉帕利+贝伐珠单抗，目前患者持续维持治疗病情缓解中，OS已逾8年，治疗期间不良反应整体可控，充分体现了多次肿瘤减灭手术在铂耐药患者中的价值，同时也侧面应证了QUADRA研究的相关结果：例疗效可评估人群和例符合方案人群的客观缓解率（ORR）分别为10%和8%，患者的疗效持久，中位疗效持续时间为9.4个月，中位OS为17.2个月，各个生物标志物亚组的中位疗效持续时间：BRCA突变患者为9.2个月，HRD阳性患者为9.2个月，HRD阴性患者为10.1个月；3个亚组患者的中位OS分别为26个月、19个月和15.5个月。通过该例患者，我们也收获颇多。首先，患者初次治疗方案的制定，根据指南及我们既往经验，应由妇科肿瘤医生来进行评估，若患者条件允许，且经临床医生评估后，应首选手术治疗，而非新辅助化疗。其次，手术建议由妇科肿瘤医生进行，以保证达到满意的肿瘤细胞减灭术。另外，随着近年来精准医学的深入推进及靶向治疗的应用，卵巢癌治疗领域最重要的治疗手段之一为血管生成抑制剂结合PARP抑制剂。结合此例患者，自年8月至今，患者维持靶向药结合尼拉帕利治疗，期间病情稳定，仅于年6月因左骶前淋巴结转移行第七次肿瘤减灭术，且手术达R0标准。不似前期化疗后仅4个月出现病灶，铂耐药后再次化疗，且每年均需经历两次手术治疗。以上为通过本例患者的治疗获得的相关经验，供大家分享。
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇