病例讨论第一季的终结篇让大家久等了，非常感谢大家的一路参与，我们继续病历讨论吧。我们有幸请到业内著名陈功教授做客点评嘉宾，刚刚火速解读完最新NCCN指南，就为我们的病例做了详尽的点评。废话不多说，开始讨论...（注：文末有彩蛋）
下面继续病历讨论，有请神秘嘉宾闪亮登场：
嘉宾介绍陈功，男，硕士生导师，结直肠科副主任。擅长结肠癌、直肠癌外科手术和化疗等综合治疗，以及胃肠道间质瘤（GIST）的诊治。主要从事结直肠癌的诊断、治疗（外科手术、化疗）和临床研究工作。年硕士毕业于中山医科大学临床医学系七年制，毕业后留院工作至今，年获博士学位，年12月获聘副主任医师。现任CSCO青年专家委员会主任委员，中国抗癌协会大肠癌专业青年委员会副主任委员，全国胃肠道间质瘤专家组组成员，美国临床肿瘤学学会会员，欧洲肿瘤学学会会员，广东省胃肠外科学会委员，《中外胃肠外科杂志》编委，《癌症》杂志特约审稿专家，《肿瘤研究与临床》杂志特约审稿专家，欧洲《AnnalsofOncology》杂志中文版编委，美国《TheOncologist》杂志中文版编委。病历讨论
前情提要
刘XX，男，70岁
主诉：直肠癌外院术后10月，肝转移化疗1周，来我院行全身化疗为主+/-肝转移灶局部治疗后
★.10-.12我院化疗5周期贝伐单抗+伊力替康+替吉奥5周期治疗毒副反应I°胃肠道反应，血小板下降II°白细胞下降.12.24腹盆CT：直肠术后改变，肝脏尾状叶及右叶稍低密度结节，较前缩小，现大者约1.9x1.5cm，符合转移瘤，腹腔、腹膜后及双侧腹股沟区未见肿大淋巴结肝脏核磁：肝脏尾状叶及右叶数个转移瘤，强化不均匀，较前缩小，现大者约2.4x1.6cm，胆囊结石，右肾小囊肿.3.2-.3.14我院放疗：定位：超声引导下金标植入标记肿瘤，3枚4D-CT定位放疗靶区：PTV1为肝右叶肿物IGTV外放0.5cmPTV2为肝尾状叶+左内叶肿物IGTV外放0.5cm放疗摆位：Brainlab/Extract摆位（每次）放疗剂量：90%PTVGy/15Gy/3F=BEDGy(.3.2-.3.7,隔日)90%PTVGy/6Gy/8F=BED77Gy(.3.8-.3.14).4.7胸部CT双肺多发结节，部分为新出现，部分较前增大，现大者约1.0cm，考虑为多发转移瘤CEA：18.38ng/ml.4.11肝脏核磁：肝脏尾状叶及右叶数个转移瘤，较前缩小，边界欠清，现尾叶大者1.7×1.2cm；肝右后叶新见小结节影，DWI明显扩散受限，增强可见点状强化，考虑为转移瘤可能大治疗选择
MDT的治疗选择■1.继续原方案全身化疗
2.维持化疗？
3.随诊观察？
★.4.20-.6我院化疗4周期贝伐单抗+伊力替康+替吉奥4周期治疗毒副反应I°胃肠道反应，血小板下降，白细胞下降.5.25CEA：8.57ng/ml，较前下降.5.31肝脏核磁：肝脏尾状叶及右叶数个转移瘤，部分较前缩小、或已不具体，现尾叶大者约1.4x0.9cm.6.1胸部CT：双肺多发结节，部分较前缩小，部分同前相仿，现大者约1.0cm，考虑为多发转移瘤双肺下叶纵膈旁斑片影，较前为新出现，考虑炎症嘉宾点评
陈功教授
70岁男性老年患者，属于直肠癌伴早期异时性肝/肺转移（在原发灶切除后9个月出现），初始肝转移三个结节，肺多发小结节性质不明，在全身化+靶向治疗后进行了肝脏的SBRT治疗，肝脏控制良好，随后肺部病灶进展。
策略性考量：肝转移SBRT前的围局部治疗期全身化疗是否足够？
个人观点该患者的总体治疗策略是很得当的，体现了目前对该类患者的MDT诊疗模式，初始发生转移时，在肺部结节性质不明确的情况下，将疾病定位于生物学不良、但初始转移的疾病范围尚局限（寡转移性疾病）的情形，从而制定了在全身化疗为前提的初始治疗中去整合局部治疗的总体治疗策略，这也是目前该类患者在实际临床诊疗中的最常用思路。值得讨论也是尚存争议的应该是局部治疗介入的时机及具体方法的问题。
该患者在出现转移后于年10~12月接受了伊立替康+S-1+Avastin化疗（从描述看一共6周期，估计为双周方案），但是患者的SBRT是从年3月2-14日实行，4月7日复查CT出现肺部疾病进展。也就是说，患者在年1-4月近四个月时间里，完全停止了全身化疗。
从当初肺结节性质不明的情况下来看，三个肝脏结节为可切除，那么此时SBRT前的全身化疗可以视作新辅助，按指南和共识，2-3个月是标准，回到这个具体的患者，也许如下两个因素会让我们重新思考是否应该延长这个全身化疗：首先，患者在辅助化疗结束后迅速出现早期异时性转移，预示着生物学行为高度恶性；其次，肺部新发多个结节；这些因素促使我们思考，未来类似的患者，什么才是足够的全身化疗。另外一方面，更长的全身治疗时间，对生物学行为的筛选要更加准确，尤其是打算做创伤更大的外科手术时，这一点也许更加重要。
关于肝脏局部处理具体手段的问题，本例患者的SBRT疗效无疑是成功的，除了其中S1段病灶邻近下腔静脉而让手术变得没有绝对把握以外，该患者双肺多个新发的、性质未明的小结节也是局部处理具体方法选择的重要参考依据，这种情况下对于非手术局部治疗的推荐力度也许要大于手术，因为能显著减少治疗相关创伤、最大限度保留正常肝组织、最小限度影响后续全身治疗的开展。对于S1病灶，SBRT无疑是最佳的选择，那么，如果另外两个病灶进行RFA（射频消融）、S1病灶进行SBRT，这种局部治疗模式能否更容易和全身治疗整合起来？比如在不需要中断全身化疗？
总的来说，本例的总体治疗策略体现了目前对局限性mCRC的治疗精髓，那就是有效的全身治疗联合适当的局部治疗，是患者获得长期生存的根本保障。
一些治疗细节的探讨：
1.辅助化疗中卡培他滨联合亚叶酸钙的问题：患者在直肠癌手术后的助
化疗中，首次使用了“奥沙利铂+亚叶酸钙+卡培他滨”的方案，“因为毒性大”，不能耐受，2周期后改为“奥沙利铂+亚叶酸钙+S-1”，可耐受。事实上，卡培他滨是不应该和亚叶酸钙（Leucovorin,LV）联合的，因为会增加后者的毒性，但LV和S-1联合则不但可能增效且不会显著增加毒性。这是什么原因呢？事实上，LV一直作为静脉5-FU的生化调节剂剂来使用，主要原因就是5-FU进入人体后85%都通过分解代谢而灭活了，真正能在合成代谢途径中发挥抗瘤效应的仅有15%，LV可以增加合成代谢途径中的关键限速酶TS（胸苷酸合成酶）-FdUMP复合体的稳定性从而提高5-FU抗瘤效力。而卡培他滨的主要作用机制是产生大量的5-FU前提药物从而来增加肿瘤组织内的有效5-FU浓度，此时体内自身的叶酸浓度已经能产生最大的效应了，如果还增加外源性叶酸，比如LV，后果就是有效5-FU过多，产生难以耐受的毒性。美国患者对卡培他滨耐受性差的其中一个解释，除了肝脏P代谢酶的人种差异以外，就是在美国的食品里普遍含有叶酸添加剂，因此，得降低卡培他滨的常规剂量。而S-1由于总体的FU就少，联合LV后不会明显增加毒性。因此，在临床上，大家几乎没有在文献中见到卡培他滨联合LV的用法，但S-1联合LV却有人在探索。我不敢肯定本例的初次辅助化疗耐受性不好就是因为这个原因，但我们在以后的临床实践中还是应该尽量避免类似的用法。
2.该患者使用的化疗方案中，始终用S-1联合奥沙利铂（SOX）和伊立替康（SIRI），尽管也有数据支持，尤其是SOX，但比起经典的FOLFOX和FOLFIRI，数据还是欠缺，尤其与靶向联合的数据。
下一步治疗的建议：
总体思路还是继续全身化疗，如果能控制肿瘤发展，再来谋求另外一次的局部治疗机会。
SBRT前患者就停止了SIRI+Bev的全身治疗，原来是PR，此时可以考虑重新使用FOLFIRI+Bev。
如果全身化疗有效，根据肺和肝病灶的情况，再来考虑可否局部治疗介入（RFA或SBRT）。
下一期将公布中奖读者名单，积极参与讨论，持续
