根据年中国肿瘤流行病学数据，结直肠癌在我国城市肿瘤发病率中排第3位，死亡率排第4位。在晚期结直肠癌（mCRC）的诊治领域，国际肿瘤学界仍然在寻找着针对每位患者的最佳治疗方案。mCRC的维持治疗，其方案借鉴了肺癌治疗，是mCRC诊治领域中相对较新的内容。年，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，研究者汇报了3项有关mCRC维持治疗的研究；之后，英国牛津大学的戴维·克尔（DavidKerr）教授与德国弗莱堡肿瘤生物学中心的德克·阿诺德（DirkArnold）教授也在医景（Medscape）网站针对mCRC的维持治疗进行了讨论。
那么，在我国mCRC维持治疗的研究与实践中，有关治疗方案及用药原则、患者获益甚至基因检测等问题，学界又有怎样的观点呢？本期，我们邀医院的沈琳教授、中国医院的刘云鹏教授、上海交通大医院的张俊教授以及浙江大医院的袁瑛教授，就以上问题进行深入而切实的讨论。
mCRC维持治疗主要用药原则
沈琳教授：国际上，mCRC的维持治疗最早使用卡培他滨进行维持治疗，但未进行大型随机对照研究，之后进行的关于贝伐珠单抗联合卡培他滨进行维持治疗的研究，可能出于资助方的考虑，研究分3组，即对照组为停药观察组，试验组是贝伐珠单抗单药组或贝伐珠单抗联合卡培他滨组，而无卡培他滨单药维持组。但无论是单药还是联合卡培他滨，相对于停药观察，贝伐珠单抗都可延长患者的无进展生存（PFS）期，但对总生存（OS）无太大影响。随后进行的厄洛替尼联合贝伐珠单抗进行维持治疗的研究，尽管前者并非mCRC的常规治疗药物，但作为维持治疗，与贝伐珠单抗联合也能延长患者PFS期。因厄洛替尼没有在肠癌中联合其他药物或单药使用过，也没有研究来探讨其和卡培他滨的优劣，所以是否能用于临床实践尚有很多争议。另外，因为多种原因，以后也无更多机会去进行相关研究来探讨贝伐珠单抗单药或联合治疗是否会优于卡培他滨单药维持治疗的研究。
刘云鹏教授：维持治疗的目的是在不影响患者生存的前提下，最大限度地保证生活质量，应遵循选择毒副作用尽可能小的用药原则。目前，多项研究结果均支持在联合诱导化疗之后采用降级治疗，即停用毒副作用较大的化疗药物（例如奥沙利铂），采用毒副作用较小的氟尿嘧啶维持，这也是一种效价比较高的治疗模式。关于转换维持治疗，在非小细胞肺癌中的应用较多，并且部分研究获得了OS期延长。但是，在mCRC领域，转换维持治疗并无太多循证医学证据，仅有DREAM研究提示，维持治疗在贝伐珠单抗基础上加用厄洛替尼较单药贝伐珠单抗更能带来患者PFS及OS获益，但这种获益的前提是更大的经济代价，并且牺牲了患者生活质量。此外，DREAM研究选择了贝伐珠单抗单药维持作为对照组，而现有数据并未确定贝伐珠单抗单药维持治疗的价值，如果对照组选择贝伐珠单抗加氟尿嘧啶，两组的比较会更有价值。可见，目前还无较好的证据支持转换维持治疗，在现阶段，转换维持还不是一种可取的治疗模式，降级治疗更能体现对生活质量的保证，对于我国患者更为实际，应该是目前更合适的治疗模式。
袁瑛教授：维持治疗是近年来一种新型治疗模式，在一线治疗获益后采用高效低毒的方案维持治疗，尽可能延后疾病进展。从最早期的OPTIMOX12研究到目前较为成熟的随机对照Ⅲ期临床研究（例如MACRO、STOPGO、OPTIMOX3、AIO及CAIRO3研究），都揭示了维持治疗对比持续治疗可降低毒副作用，保证患者生存质量，且不降低疗效，最大程度地延缓疾病进展。在维持治疗的药物选择方面，参考已有临床研究，倾向于应用前期诱导治疗有效方案的降级维持治疗（单药治疗），推荐氟尿嘧啶类加贝伐珠单抗。这一治疗策略兼顾疗效和安全性，已写入美国国立综合癌症网络（NCCN）指南。
在临床实际中，进入维持治疗就发生进展的病例不在少数，这提示维持治疗要因人而异地开展，不是每位患者都能从中获益。目前，尚无临床标准或分子标志物帮助医生选择患者，但可借鉴CAIRO3研究的亚组分析结果，即在最初CAPOX方案（卡培他滨＋奥沙利铂）联合贝伐珠单抗诱导化疗中获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者，也是OS最大的获益人群，维持组OS较观察组明显获益（24.1个月对18.8个月，P＜0.）。可见，前期诱导治疗明显获益的、生活质量体能状态（PS）评分好的患者，更有机会从维持治疗中获益。
张俊教授：mCRC患者的中位OS期已突破两年，如何让患者以最小代价，换取最大程度临床获益（疾病稳定、生活质量提高及社会功能重建），而不是“生命不息、化疗不止”，是临床研究的热点。维持治疗的探索，体现了“全程管理、合理布局”的大背景。维持治疗核心目标在于以“最小有效剂量”（而非“最大杀伤剂量”）在一线治疗显效后维持一定时间的疾病稳定（SD），同时让患者体力有所恢复。笔者所在的中心，始终秉承“目标指导下临床决策“的原则，维持治疗也同样如此。抗肿瘤临床疗效的决定因素有两个，即肿瘤恶性程度和肿瘤对药物的敏感性，故维持治疗决策也相应为在一线治疗中达到SD以上疗效且PFS期至少4个月，并遵循“见效不更方”的原则，尽量选择一线治疗使用过的药物，即降级治疗。
靶向药物在mCRC维持治疗中的作用
沈琳教授：除贝伐珠单抗外，目前还没有尝试其他靶向药物进行晚期结直肠癌（mCRC）的维持治疗，也没有进行专门针对维持治疗的大型临床研究。目前已有的几种研究观察指标都是患者的无进展生存（PFS），疗效也基本相似，对总生存（OS）的影响都不大，已有的证据也不能得知究竟哪些人群能够真正从维持治疗中获益。基于此，我们所采用的策略就是综合考虑患者的病情、意愿以及不良反应等来进行临床决策。
刘云鹏教授：维持治疗是一线治疗的延续，因此维持治疗的方案取决于一线诱导治疗。如果一线治疗方案为以氟尿嘧啶为基础的联合化疗，根据OPTIMOX的研究结果，氟尿嘧啶单药维持治疗既能保证生活质量，又不牺牲生存，因此是最常采用的维持治疗方案。如果一线治疗采用化疗联合靶向治疗（例如贝伐珠单抗），那么在维持治疗阶段，目前的数据（例如CAIRO3研究）更支持贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶进行维持治疗，而贝伐珠单抗单药维持的证据要弱一些。
年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会报告了MACRO2研究，探索了西妥昔单抗作为维持治疗的可行性，结果提示，诱导治疗后西妥昔单抗单药维持与继续原方案治疗相比并未带来生存受损，但由于该研究仅为小样本的Ⅱ期研究，尚不能根据其结果指导临床实践。虽然临床上有研究者尝试贝伐珠单抗或西妥昔单抗单药用于维持治疗，但尚缺乏高水平的循证医学证据支持，仍需要大样本的研究才能得出结论。此外，在国内，上述两种药物均为自费药物，在患者充分知情同意后，对经济承受能力较强和耐受性较好的患者，开展前瞻性观察研究，也可为该问题的解决提供有用信息。
张俊教授：目前在我国上市的结直肠癌分子靶向治疗药物包括西妥昔单抗和贝伐珠单抗，前者在NORDIC临床研究中，也有间隔用药的尝试，在该研究中，患者分为3组，分别为氟尿嘧啶联合奥沙利铂的FLOX方案组、FLOX方案联合西妥昔单抗组、西妥昔单抗持续治疗联合FLOX方案间断治疗组，3组的中位PFS期分别为8.7个月、7.9个月和7.5个月，无显著差异。
目前，贝伐珠单抗的维持治疗临床研究最多，包括MACRO研究、CAIRO3研究和DREAM研究等大型临床研究，这些研究分别尝试了贝伐珠单抗单药维持、小剂量卡培他滨联合贝伐珠单抗维持、贝伐珠单抗联合厄洛替尼维持等不同的用药方式。值得庆国庆中科白癜风专家会诊治白癜风专科医院
